警惕替比夫定等乙肝抗病毒药物引起的周围神经肌肉病变

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随着一些口服核苷(酸)类乙型肝炎抗病毒药物的上市,慢性乙型肝炎已经进入了可以控制的时代。但是,这些核苷(酸)类乙型肝炎抗病毒药物的主要作用是抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制,不能达到清除病毒的目的,需要长期服药;而长期用药可能导致致病毒变异,产生耐药性。同时这些药物存在引发周围神经肌肉组织病变的风险,主要表现为周围神经肌肉组织感觉和运动障碍,甚至出现肌肉组织溶解现象,化验检查发现出现周围神经肌肉组织病变的患者,血清肌酸激酶出现不同程度的升高,当肌酸激酶超过正常值>5倍时,往往会出现较为明显的症状,引发周围神经肌肉组织病变的主要药物为替比夫定,其他核苷类似物也有,但是相对较少,另外乙肝抗病毒的联合治疗也有可能增加周围神经肌肉组织病变的风险,研究表明,替比夫定与干扰素联合治疗可增加周围神经肌肉组织病变的风险。

周围神经肌肉组织病变及其临床表现

周围神经肌肉组织病变是指周围运动神经、感觉神经和自主神经系统损害。周围神经肌肉组织病变可影响一支神经(单神经病变),或几支神经(多神经病变),常见于糖尿病、自身免疫性疾病、营养缺乏症、酒精滥用、HIV感染等患者,也可因药物治疗引起。

周围神经肌肉组织病变的主要临床表现 ①感觉障碍:初期常以指(或趾)端烧灼、疼痛、发麻等感觉异常或感觉过敏反应消失;感觉障碍的分布呈手套或袜套乃至消失;感觉障碍的分布呈手套或袜套式,少数患者可有深感觉障碍,腓肠肌压痛等。②运动障碍:表现为肌力减退、肌张力低下、腱反射减弱或消失,久病后有肌萎缩。③植物神经功能障碍:肢端皮肤发凉、苍白、潮红或经度发绀,少汗或多汗,皮肤变薄变嫩或粗糙,指(趾)甲失去正常光泽、角化增强等。周围神经肌肉组织病变的诊断依赖于临床症状与体征、肌电图检查和神经传导速度检测。

替比夫定、干扰素单药或联合应用

相关性周围神经肌肉组织病变的发生情况

一些抗病毒药物已被报道与周围神经肌肉组织病变有关。干扰素相关的周围神经肌肉组织病变已有较多的报道。意大利对11 241例患者应用干扰素治疗的不良反应观察中,有3例发生周围神经肌肉组织病变,发生率为0.03%;另一项对441例使用干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎不良反应的研究显示,周围神经肌肉组织病变的发生率为0.02%;但也有文献报道聚乙二醇干扰素引起周围神经肌肉组织病变变的发生率为1%～5%。其他抗病毒药物,如拉米夫定、齐多夫定、司他夫定和去羟肌苷等引起周围神经肌肉组织病变仅见个案报道,因此未引起临床注意。

在替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床试验中,全球有2 000例患者接受替比夫定单药治疗,共发生周围神经肌肉组织病变5例(0.3%)其中2例症状较重。2006年一项替比夫定与干扰素联合治疗的临床试验中周围神经肌肉组织病变的发生率引起了人们的注意。

在一项代号为“CLDT600A2406”的临床试验中,158例患者被分为3组,3组患者分别使用替比夫定600 mg/日单药口服、聚乙二醇干扰素α-2α180 μg注射每周1次联合治疗。结果发现联合治疗组48例患者中,8例发生周围神经肌肉组织病变,其中5例为严重病例。这项试验中周围神经肌肉组织病变发生率高达16.7%,人用药品委员会发出警告:替比夫定与聚乙二醇干扰素联用可增加周围神经肌肉组织病变发生的风险。

替比夫定或干扰素相关性

周围神经肌肉组织病变的临床特点

干扰素相关性神经损害报道较多。分析这些文献,以神经损害最为常见,其次是周围神经肌肉组织病变,也可见听力改变等其他颅神经损害。周围神经肌肉组织病变可发生于任何年龄,男女均可见到,其表现以感觉异常最常见,但同时伴有运动神经损害者亦不少见。

替比夫定与干扰素联合治疗不仅影响周围神经肌肉组织病变的发生率,也影响周围神经肌肉组织病变的发生时间和预后。

替比夫定单药治疗的患者周围神经肌肉组织病变的发生时间为4～25个月,平均14个月,而与干扰素联合治疗的患者周围神经肌肉组织病变的发生时间为2～6个月,平均4.5个月,明显早于替比夫定单药治疗的患者。替比夫定单药治疗的患者在停药后绝大多数症状改善但亦有半数患者症状无改善,目前尚无引起死亡的报告。

替比夫定在我国上市以来,已有该药单用或干扰素联合应用引起周围神经肌肉组织病变的个案报道。

周围神经肌肉组织病变

的病理改变及发生机制

替比夫定及干扰素导致周围神经肌肉组织病变的发生机制目前均不明。由于替比夫定可抑制HBV-DNA聚合酶活性,体内胸腺嘧啶长期浓度过高可能干扰细胞线粒体DNA的复制,导致患者的线粒体出现结构改变;而干扰素可以诱导RNA特异性腺苷脱氨基酶,使病毒和细胞RNA的功能发生变化,间接影响人体细胞线粒体基因。

两药联合应用各自潜在的线粒体毒性“叠加”,导致神经毒性增强。但由于目前对两药导致周围神经肌肉组织病变的研究尚少,论点还需进一步证实。

替比夫定与干扰素相关性

周围神经肌肉组织病变的防治

两药联合治疗时周围神经肌肉组织病变的发生率增加且较严重。由于两药的神经毒性作用具有协同作用,因此,应避免替比夫定与干扰素联合治疗。欧盟人用药品委员会指出:患者接受替比夫定和聚乙二醇干扰素联合治疗易引起周围神经肌肉组织病变变。由于替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2α联合治疗的效益尚不确定,不推荐替比夫定和聚乙二醇干扰素联合应用。