耐多药肺结核治疗方法现状
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【摘要】 根据2010年1月24日全国结核病耐药性基线调查工作总结会的调查数据显示：结核病总耐药率38.0%，耐多药结核病（MDR-TB）率8.3%，全国每年新发耐药结核患者56万，耐多药结核病患者12万。肺结核由于细菌耐药性的提高，临床治疗十分困难，给患者及患者家庭带来严重的经济[2]和心理负担。故耐药结核病尤其是耐多药肺结核病治疗方法的不断进步迫在眉睫，现就最近几年经报道证实可行并有效的多种非传统治疗方法进行综述。
【关键词】 耐多药肺结核；静脉化疗
1 传统治疗方法
耐多药肺结核是指所感染的结核杆菌至少对异烟肼（isoniazid，INH）和利福平（rifampicin，RFP）同时耐药[3]。传统治疗耐多药肺结核是用抗结核药物进行静脉化疗，现临床上常用的抗结核药物根据WHO分组见表1。
从留取患者痰标本进行结核杆菌培养到药物敏感实验结果回示确定对异烟肼、利福平同时耐药通常需要2-3个月的时间[4]，病人的原有治疗方案在此期间基本上不变。方案的制定要考虑我国常用的药物和方案，以及一线药物和二线药物耐药菌株的流行情况，以药物敏感试验结果为依据，选择新药、敏感药，增加高水平杀菌药和灭菌药的数量，至少应包括4种有效化疗药物的标准化疗方案或个体化方案。抗结核药物应足量使用，药物剂量应根据患者体重而定，治疗疗程应为痰涂片和培养阴转后至少18个月。另外患者与医生密切配合、按医嘱按时按量服用药物是取得治疗成功的基础，治疗全程使用DOTS。
2 非传统治疗方法
2.1 经纤维支气管镜（纤支镜）局部注药 由于结核空洞壁的屏障作用，以及洞壁周围血管稀少、硬化、甚至闭合，血管内的抗结核药物很难渗透至空洞内，故空洞内的药物浓度很低，起不到杀菌作用。近年来有逐渐多的临床研究指出：经纤支镜局部注射抗结核杆菌药物是治疗耐多药肺结核的有效措施。刘和平等的研究报告指出：在给予耐多药肺结核患者治疗组和对照组均采用3DZVThAk/15DVTh方案行静脉化疗的基础上，治疗组每周经纤支镜介入注射异烟肼、阿米卡星、左氧氟沙星1次，结果治疗3个月、6个月时，治疗组痰菌阴转率分别为77.2%和90.1%均高于对照组的45.5%和63.6%，且治疗组6月胸片病灶吸收率、空洞闭合率、症状消失率均显著高于对照组，与报道相符。采用含静脉及局部灌注高浓度抗结核药物的方案提高了局部药物浓度，达到杀菌目的，疗效显著优于常规剂量化疗，而且未见严重的肝功损害和其他毒副反应，收到良好效果，值得临床推广应用。
需要指出的是，该方法只适用于对低浓度抗结核药耐药。研究表明：经纤支镜可将强效抗结核药物较准确的注入空洞内，使局部药物浓度升高（达到或超过药物MIC值10倍以上）直接杀灭洞壁内的结核杆菌。此外，药液对洞壁的侵蚀作用，可促使干酪病灶软化，坏死物脱落排出，可加快病灶的吸收、空洞缩小及闭合的速度，促进痰菌阴转。
2.2 经皮肺穿刺注药介人治疗 经皮肺穿刺注药治疗耐多药空洞型肺结核是近几年来治疗难治性肺结核的一种新尝试。经皮肺穿刺能将药物更准确地注射到空洞或病灶内，和经纤支镜空洞内注药的治疗机理殊途同归。刺针将药物直接注入空洞或病灶内，使其局部药物浓度增高，可达最低抑菌浓度的数十倍，甚至数百倍，足以杀死病灶内的耐药菌，从而使难治性肺结核达到治愈的目的。
方法为首先根据X线胸片及胸部CT确定空洞的部位，从而确定穿刺部位和深度。其次在常规消毒局麻下，应用穿刺针行经皮肺穿刺，通过胸透、模拟定位机或CT引导下进针，明确针尖在空洞内注入抗结核药物。丁钰等对186例痰菌涂阳的耐多药空洞型肺结核随机分为对照组（93例）和肺穿刺组（93例），两组按照传统治疗耐多药肺结核原则给予相同静脉抗结核化疗方案，肺穿刺组同时给予每周两次的经皮肺穿刺给药，10次为一个疗程。结果表明：穿刺组治疗5个月痰菌阴转率76.3%，病灶治疗有效率 75.3%，空洞治疗有效率 78.5%，肺穿刺组痰菌转阴率，空洞吸收率，病灶吸收率均优于对照组，两组均无严重不良反应。由此CT引导下经皮肺穿空洞内注入抗结核药物有促进痰菌阴转、病灶吸收及空洞闭合的作用，安全、准确，无明显毒副反应，并发症少，可在临床推广应用。
2.3 化疗结合外科手术治疗 经纤支镜及经皮肺穿刺注药都可以直接杀死病灶内的结核杆菌，配合全身化疗可获得较好的疗效。但对纤维厚壁空洞、多发空洞、肺毁损等效果不佳，并且新近咯血、咳嗽剧烈时介入治疗有可能会发生大出血，故不宜使用。Erturer等研究指出支气管结核以及毁损肺对肺功能的损害较结核球以及结核空洞严重，而且认为耐多药肺结核是一个渐进演变过程，结核球病灶组织周围存在一层纤维组织，血液供应差，从而使药物难以进入，导致化疗不理想，产生耐药，故对有外科适应证者，建议及时考虑手术。
手术患者的选择常需满足以下条件：①使用敏感抗结核药4-5种治疗6-12个月后仍排菌、反复感染、咯血、合并空洞内曲霉球等；②结核杆菌已对或可能已对除2-3种很弱的抗结核药外的所有抗结核药均耐药者；③以上病例病灶局限在肺叶或一侧全肺，余肺无病灶或病灶稳定；④心肺功能可承受手术；⑤无严重的呼吸系统慢性疾患或其他器官系统并发症等。Park，Iseman认为双侧病变也有手术适应证，空洞是结核菌寄存并排菌的主要原因，他们主张手术选择有空洞的一侧，若双侧均有空洞必要时分期手术。手术原则是尽可能切除病变组织，最大限度保护肺功能。黄朝林等对122例行手术治疗的耐多药肺结核患者进行回顾性分析，得出结论：术后随访痰涂片或培养，阴转率90.2%；临床治愈率83.6%，术后并发症发生率10.7%，其中1例死亡，死于支气管残端瘘并肺部感染、呼吸衰竭，1例全肺切除术后1周死于呼吸衰竭，1例死于术后急性大面积心肌梗死，共3例死亡，死亡率 2.5%。
作为一种有效方法，外科手术治疗MDR-TB正逐渐被人们所重视，目前是除传统静脉化疗外应用相对较多的治疗方式，只要正确掌握手术适应证和时机，合理选择手术方式，并加强手术前后抗痨治疗，手术效果令人满意。我们相信，外科治疗在未来耐多药肺结核综合治疗整体中将起到重要的、不可替代的作用。
2.4 经支气管动脉介入给药治疗 是近年来新起的一种全新治疗模式，关于这方面的研究报道较少，刘继伟对此进行了对照研究，介入组（A组）及内科传统化疗组（B组）耐多药肺结核治疗后3年随访情况见表2。
经支气管动脉联合灌注抗结核药物（尤其是二线抗结核药物），使病灶区域内获取药物高浓度，是静脉给药的500-800倍，达到了杀灭这类耐药结核杆菌的有效浓度，因为病灶区域内的药物浓度与疗效呈正相关，这样能使病灶吸收好转较快，也避免了传统经静脉全身给药引起的毒副作用，尤其是对肝损伤较小，能有效地缩短疗程，提高好转率、治愈率控制传染源。孙鹏等进行的研究，除经支气管动脉给药外，同时最大程度的栓塞阻断病灶区域内的营养血管，目的是使需氧菌株结核杆菌的生存环境缺血、缺氧，同时还利于肺结核合并咳血患者止血，同样取得了满意疗效：介入治疗组好转率、治愈率在80%以上，复发率在15%以下，而内科治疗组好转率、治愈率在 50%以下，复发率在30%以上。但是该治疗方法技术难度较大，对设备要求高，人员素质需过硬，更重要的是费用高，规模开展难度较大，有待进一步改进。
综上所述，当前结核杆菌耐药形势险峻，目前可供选择的治疗耐多药结核病的方法有限，而这有限的几种治疗方法又各有其优缺点、侧重点，最重要的是都没有百分百的治愈率，故而更多、更新、更便捷有效的治疗方法有待我们进一步改进、发现，全球消灭结核病仍然任重而道远。
参考文献
[1] Wright A，Zignol M，Van Deun A，et al.Epidemiology of ant tuberculosis drug resistance 200207：An updated analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance[J].The Lancet，2009，373（9678）：1861-1873.
[2] Kamineni V V，Wilson N，Das A，et al.Addressing poverty through disease control programmes：examples from Tuberculosis control in India[J].International journal for equity in health，2012，11（1）：1-10.
[3] Alcaide F，Santín M.Multidrug-resistant tuberculosis][J].Enfermedades infecciosas y microbiología clínica，2008，26：54.
[4] Abebe G，Abdissa K，Abdissa A，et al.Relatively low primary drug resistant tuberculosis in southwestern Ethiopia[J].BMC Research Notes，2012，5（1）：225.