盐酸帕洛诺司琼的合成
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摘要：目的合成盐酸帕洛诺司琼。方法以1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，经拆分、胺化、还原、关环、成盐制得盐酸帕洛诺司琼。结果目标化合物经核磁共振氢谱、质谱、红外及元素分析等确证其化学结构，总收率9.4％。结论本工艺操作简便，成本较低，反应条件温和，产品质量易控制。
关键词：盐酸帕洛诺司琼；合成；止吐药
中图分类号：R975+.4
文献标识码：A
文章编号：1672-979X(2010)03-0086-04
盐酸帕洛诺司琼(1，palonosetron，Aloxi)，由瑞士Helsinn公司研发，2003年7月首次在美国上市，是一种新型高选择性、高亲和性5.HT，受体拮抗剂，临床上用于由中、重度致吐性化疗药物引起的急性、延迟性恶心和呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40 h)、用药剂量小等特点而备受关注。
1的主要合成路线如图1所示。
路线1以1-萘甲酸为起始原料，催化氢化得到产物与二氯亚砜反应生成酰氯，再与1-氮杂-3(S)-双环[2，2，2]辛基胺反应生成酰胺，然后经关环、成盐、氢化得1；路线2以1，8-萘二甲酸酐为起始原料，在三氟乙酸存在下与1-氮杂-3(S)-双环[2，2，2]辛基胺反应生成1，8-萘二甲亚胺的三氟乙酸盐，然后经催化氢化、硼氢化钠选择性还原、酸脱水、成盐，最后催化氢化得1。
路线1和路线2在反应过程中通过诱导加氢形成手性中心。文献显示，该反应的选择性不高，光学异构体副产物相对较多，纯化困难，收率较低，反应控制和产品质量控制都较困难。
路线3以1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，经奎宁拆分后与二氯亚砜生成酰氯，再与1-氮杂-3(S)-二环[2，2，2]辛基胺反应生成酰胺，经硼氢化钠还原、三聚光气关环、成盐得1。该路线操作简便，反应条件温和，收率相对较高，产品质量易控制，起始原料易得。
本文在路线3的基础上，改进合成工艺，设计合成路线如下。
1 材料
1.1 药品与试剂
1，2，3，4-四氢-萘甲酸(成都新恒创药业公司，分析纯)；盐酸奎宁(天津福晨化学试剂厂，分析纯)：1-氮杂-3(S)-双环[2，2，2]辛基胺二盐酸盐(上海齐奥化工科技公司，分析纯)；三氟化硼乙醚溶液、硼氢化钠(中国医药集团上海化学试剂公司，化学纯)；三聚光气(济南市宏兴科技公司，纯度99％)；其他试剂均为国产分析纯。
1.2 仪器
熔点仪(Buchu B-545，温度计未校正)；红外光谱仪(Nicolet Magna750 FT-IR型傅立叶变换红外光谱仪，固体KBr压片)；核磁共振波谱仪(Varian INOVA-300，内标TMS)；质谱仪(Finnigan LCQ型)；元素分析仪(Perkin-Elmer PE2400)；旋光仪(WZZ-2A型，上海物理光学仪器厂)；高效液相色谱仪(Waters 600E)。
2 方法
2.1 奎宁
50 mL三角瓶中，加入盐酸奎宁4.7 g，水25 mL，冰浴搅拌下加入氢氧化钠5 g，析出大量白色固体，搅拌2 h，过滤，用冰水洗至中性，60～70℃常压烘干，得类白色固体4.0g，mp：174～175℃，[a]D=-116.4°(c=1.5，氯仿)。文献mp：177℃，[a]D=-117°(c=1.5，氯仿)。
2.2 1S-1，2，3，4-四氢-萘甲酸(2)
100 mL三口瓶，加入1，2，3，4.四氢-萘甲酸6g(34.09mmol)，奎宁11.39g(35mmol)，乙醇40mL，水50mL，室温搅拌30 min，澄清，TLC检测反应完全(正己烷：乙酸乙酯=1:1)。0℃放置过夜，析晶，抽滤，烘干，加入乙醇50 mL加热溶解。0℃静置结晶过夜，抽滤，烘干，加入1 mol/L盐酸20 mEaL酸乙酯40 mL，分液，干燥，过滤，滤液蒸干，残余物用正己烷重结晶，得(2)类白色固体2.92 g，收率48.6％，HPLC含量99.5％，Inp：53-55℃，[a]D=：-61.45°(c=1.00，苯)。文献mp：54～56℃，[a]D=-62.76°(c=1.016 5，苯)。
2.3 N-(1-氮杂-3(S)-双环[2，2，2]辛烷基)-1，2，3，4-四氢萘-1S-甲酰胺(3)
250 mL三口瓶，加入1-氮杂-3(5)-双环[2，2，2]辛基胺二盐酸盐24 g(0.12 m01)，甲醇70 mL，氢氧化钠10g。50℃搅拌2 h。过滤，浓缩，残余物加入乙酸乙酯100 mL，搅拌，过滤，滤液备用。
(2)17.5 g(0.1 m01)投入1 000mL反应瓶中，加入新鲜蒸馏的甲苯200 mL，DMF 1 mL，30℃缓慢滴加二氯亚砜20 mL，滴毕室温搅拌反应1 h，然后50℃反应1 h，浓缩除去2/3溶剂，残余溶液滴入100 mL溶有1-氮杂-3(S)-双环[2，2，2]辛基胺的乙酸乙酯溶液中，滴毕升温到50℃搅拌1h，TLC跟踪反应进程(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，直至反应完全。以饱和碳酸钠溶液调pH 8。水层用乙酸乙酯提取，先后用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，残余物以甲苯重结晶，得(3)类白色粉末18.31 g，收率66.10％，mp：191.5～194.5℃，[a]D=-51.2°(c=1，二氯甲烷)。文献mp：190～191℃，[a]D=-51.26°(c=1.014 5，二氯甲烷)。
H-NMR：8.16～8.14(d，1H)，7.12～7.02(m，4H)，3.73～3.67(m，2H)，3.10～3.05(m，IH)，2.80～2.57(m，6H)，2.50～2.46(m，1H)，1.99～1.27(m.9H)。
2.4 N-(1-氮杂-3(S)-双环[2，2，2]辛烷基)-1，2，3，4-四氢萘-1S-甲胺(4)
(3)28.0 g(0.1mol)投入1 000 mL反应瓶中，加入四氢呋喃500 mL，室温下分次加入硼氢化钠18.0g，加毕后缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液70 mL，滴毕后室温搅拌1 h，TLC跟踪反应进程(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，然后加热回流2 h。自然冷却至室温，以6 mol/L盐酸溶液调节pH 3，继续回流1 h，TLC跟踪反应进程(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，减压蒸馏除去四氢呋喃。冰浴冷却下缓慢加入4 mol/L氢氧化钠溶液调节反应液pH 8，然后以氯仿提取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，残余物以甲醇精制，得21.52 g无色
油状物(4)，收率79.70％，[a]D=-31.8°(c=1，二氯甲烷)。文献[a]D=-32.01°(c=1.0185，二氯甲烷)。
H-NMR：7.20～7.01(m，4H)，3.00～2.94(m，1H)，2.82～2.77(m，1H)，2.73～2.55(m，8H)，2.50(d，1H)，2.30～2.68(d，1H)，1.93～1.90(m，1H)，1.79～1.57(7H)，1.39～1.38(m，1H)，1.25～1.23(m.1H)。
2.5 盐酸帕洛诺司琼(1)
(4)20.0 g(0.074mol)投入1 000 mL反应瓶中，加入新鲜蒸馏的甲苯300 mL，搅拌使之溶解，10℃缓慢滴加溶解了三聚光气(22.0 g，0.074 m01)的甲苯溶液150 mL，滴毕反应20 min，然后升至室温搅拌20 h，加入三氟化硼的乙醚溶液40 mL，回流6 h后TLC跟踪反应进程(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，自然冷却至室温，加入6 mol/L盐酸溶液100 mL，继续回流1 h，TLC跟踪反应进程(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，反应完全后自然冷却至室温，加入4 mol/L氢氧化钠溶液调节pH 8，氯仿提取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，残余物以异丙醇200 mL加热溶解，水浴冷却下加入乙醇的饱和氯化氢溶液30.0 mL，搅拌过夜，过滤得白色固体，异丙醇重结晶得(1)8.9 g。收率3 6.8％，HPLC含量(面积归一化法)99.9％，mp：284.5～286.0℃，[a]D=-104.1°(c=0.4，水)。文献mp：303℃(分解)，[a]D=-90°(c=1，氯仿)；文献mp：296～297℃，[a]D=-98.9°(c=0.53，H20)。
H-NMR：12.218(S，1H)，7.845～7.822(t，1H)，7.262～7.242(t.2H)，
4.967～4.922(t，1H)，3.834～3.666(m，4H)，3.365～3.246(m，4H)，3.069～3.007(m，1H)，2.904～2.73l(m，2H)，2.367～1.697(m，8H)，1.391～1.291(m.1H)。
3 结果与讨论
(2)是合成盐酸帕洛诺司琼的重要中间体，我们选择奎宁作为手性拆分试剂，与1，2，3，4-四氢-萘甲酸反应成铵盐，利用1R-1，2，3，4-四氢-萘甲酸与1S-1，2，3，4-四氢-萘甲酸成盐后在乙醇中溶解度的差异分离，得(2)。
制备(3)时选用DMF作为催化剂，甲苯作溶剂，亲核试剂氯化亚砜与(2)发生羰基亲核取代反应，再与1-氮杂-3(S)-双环[2，2，2]辛基胺进行酰化反应。中间产物不需分离纯化，操作简便。
制备(4)为还原反应，我们选择硼氢化钠与三氟化硼作为还原剂选择性地将(3)的羧基还原，再用甲醇重结晶，产物纯度较高。
制备(1)时，选用三聚光气取代毒性较大的光气作为亲核试剂，操作简便，反应条件温和。
产品结构经红外吸收光谱、核磁共振谱(H-NMR)、质谱、元素分析、单晶X_射线衍射确证。
本方法工艺条件温和，操作简单，以1，2，3，4-四氢-萘甲酸计，反应总收率达9.4％，原料成本较低。