金黄色葡萄球菌中毒性休克毒素-I的研究进展
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(河北省沧州中西医结合医院检验科，河北沧州061001)
中图分类号：R59
金黄色葡萄球菌能引起人类各种疾病，其中中毒性休克综合征(toxic shock syndrome,TSs)因多器官受累，病死率高而倍受重视。Todd等Ⅲ于1978年首次介绍了TSS，并报道了7个典型TSS病例，认为此病是由金黄色葡萄球菌引起的。1981年从TSS相关的金黄色葡萄球菌中分离到与发病密切相关的致热外毒素c和肠毒素F，现已明确两者为同一物质，统称为TSST-1，是TSS最主要的致病因子。
1．TSST-1的分子结构
TSST-1是由噬菌体I群金黄色葡萄球菌产生的外毒素，是一种多肽蛋白质，属于致热原性超抗原家族，它的超抗原活性很强，而分子量很小，约22kDa，DNA序列有708对碱基，585对碱基编码194个氨基酸残基，等电点为7.2t31。TSST-1和金黄色葡萄球菌肠毒素A有34％的氨基酸同源，存在许多相似的免疫效应。TSST-1是一个由两个亚单位(A、B)紧密堆积而成的大约55Ax40 Ax35A的肾形分子，A亚单位由残基1～15和79～194组成，此区的主要特征是17个残基组成的长α螺旋及其下面的5个链(β7β8β10β11β13)组成的高度扭曲的B片层；另一个较小的β区是由五个链(β1-B5)构成的B折叠桶，包含残基18～89。其A亚单位是毒素的活性中心，它决定毒素的致病性与作用方式，多聚酶的活性，通过作用于细胞内的靶点而发挥细胞毒效应，B亚单位能与靶细胞上的特异性受体结合，它决定毒素对宿主细胞的选择亲合性。
2．TSST-1的作用机制
TSST-1的主要靶细胞是T淋巴细胞。TSST-1不经抗原提呈细胞处理，而是以完整蛋白质的分子直接结合到细胞表面主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)类分子抗原结合槽的外侧，这种结合是非限制性的，形成的复合物与T淋巴细胞抗原受体(TCR)的B链v区结合，经磷酯酰己二醇二磷酸和环磷酸鸟苷信号传导途径激活T淋巴细胞使其活化、增殖，并释放大量的炎性细胞因子如IL-1、IL-2、INF-γ、TNFα、TNFβ等引起强烈的免疫应答，最终导致炎症失控和多器官的损害。由于TCR的B链v区仅存在有限的基因，核苷酸序列非常保守，同一个体内的许多T淋巴细胞可具有相同的B链v区成分，因此TSST-1可在极低浓度即可激活大量的T淋巴细胞(可达全部T淋巴细胞的53％)。而一般外源性或内源性抗原需经细胞内酶的降解处理，只有那些具有表位的小肽片段方可嵌入MHCⅡ类分子或I类分子的肽段结合槽内，此结合的MHC-Ag复合物被转运至细胞表面，特异性地与TCR的五个可变区同时结合才可激活TH或TC，因此常规抗原只激活0.01％加1％的淋巴细胞。TSST-1还能直接损害枯否细胞，抑制内毒素脱颗粒反应，使内毒索在体内蓄积；扩大内毒素的致死效应105～106倍，2μg的内毒素进入人体可引起内毒素休克，而在TSS病人仅需pg水平的内毒素即可发生严重的低血压和休克，这称之为瀑布效应；TSST―l还可增加血管透性，抑制B淋巴细胞，减少特异性抗体产生等途径介导休克。
TSST-1由TSST-1基因编码，位于细菌染色体上，全长702bp，编码234个氨基酸，当金黄色葡萄球菌携带的TSST-1基因被激活时，即产生TSST-1毒素，该基因仅存在于5％～15％的金黄色葡萄球菌的菌株之中，其他在人体内无害生存的菌株不具有TST-1基因。
3．TSST-1的临床意义
TSST-1可引起机体发热、脱屑性皮疹及休克，并增加对内毒素的敏感性，感染产毒菌株后可引起机体多个器官系统的功能紊乱或中毒性休克综合征，死亡率高。20世纪80年代早期TSS多见于月经期使用卫生棉塞或卫生栓的妇女中，因而提名为月经相关性TSS。现在TSS不仅在年轻月经期妇女中发生，而且非月经期的妇女、男性及儿童也可发病。RecseiPN和Cone LA首先发现了非月经性TSS即流行性感冒相关性TSS和顽固性红斑脱皮综合征，前者所致感染虽然轻微，无明显发热，但在儿童中死亡率极高，可达90％，后者是一种发生于艾滋病患者的严重金黄色葡萄球菌性TSS，病程持续70d以上，常导致死亡。20世纪80年代以后的文献报道，烧伤、鼻部手术后、脓肿、皮肤移植、外科手术发生感染后也能并发TSS。Takhashi N等对20例具有典型新生儿出疹病的患儿观察研究，发现患儿体内均有MRSA寄殖，并且都产生TSST-1，但临床症状与TSS不符，因此命名为新生儿中毒性休克综合征样出疹病。国外曾有人报道，临床MRSA感染菌株中约50％伴有肠毒索和(或)TSST-1产生，其中绝大多数为耐药菌株。Johnson WM等研究显示，共收集的88株金黄色葡萄球菌中，TST-1基因阳性率为27％(24/88)。BonvenUe PF等研究显示，从与经期相关的TSS患者体内分离的金黄色葡萄球菌几乎全部产生TSST-1，而随机筛选的MSSA临床分离株中，TSST-1的产毒株在20％。祁伟等研究结果显示，总共收集的112株金黄色葡萄球菌中TSST-基因阳性率为20.5％(23/121)，金黄色葡萄球菌TST-1基因阳性与TSST-1表达二者之间的一致性大于99％。
TSST-1作为超抗原，是一种极好的免疫调节剂和细胞因子诱导剂，可用于肿瘤免疫治疗药物。姜永强㈣等首次在体外实验中发现TSST-1在(10～8)g/L～(10～3)g/L的浓度范围内可显著增强淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤效率，肿瘤细胞生长抑制率在88％～98％之间，对肝癌细胞生长具有极强的抑制作用。TSST-1在肿瘤的免疫治疗方面极可能有着更好的应用前景。
不仅引起TSS的金黄色葡萄球菌产TSST-1，而且引起其他疾病的金黄色葡萄球菌株也能产TSST-1，这些产TSST-1的金黄色葡萄球菌株无疑对患者构成了潜在的威胁，特别是对那些免疫功能缺陷不能产生特异性抗体者，因此对于金黄色葡萄球菌感染患者，要彻底治愈感染病灶，对临床症状不典型，治疗不佳的感染金黄色葡萄球菌的患者应予以足够的重视。