肺癌贫血的治疗进展
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肺癌每年新发病例接近120万，是癌症死亡的首位原因，近半世纪以来，肺癌的发病率和死亡率呈迅速上升趋势。2006年美国约有174 000例新发病例，有162 000例死于肺癌[1]。贫血是肺癌患者常见的临床症状之一，它影响着患者的健康、生活质量，甚至生存时间。有研究表明，70％～75％的肺癌患者以及50％～75％正在接受单一或综合治疗的非骨髓来源的恶性肿瘤患者可能发生贫血[2]。贫血导致病人乏力、嗜睡、抑郁、呼吸困难等症状的发生，直接影响患者的生活质量，甚至可降低患者的认知能力 [3-4]。因此，贫血可能是影响癌症患者生存期的独立预后因素。
1癌症相关性贫血的概况及原因
贫血是肿瘤患者最常见的合并症，目前认为主要与下列因素有关：铁代谢异常、肿瘤相关的出血、骨髓浸润、溶血、营养不良、肾功能受损、放疗化疗引起的骨髓抑制[5-8]。绝大多数肺癌患者贫血严重程度主要取决于肺癌本身和抗癌治疗的方案和强度。
2贫血对肺癌患者疲劳、生活质量的影响
贫血对全身多个脏器、系统的功能会产生影响，使患者的躯体发生各种生理上和病理上的改变。可引起不同的症状如头晕、疲劳、呼吸困难、压抑、食欲减退、消化不良等，这些症状可以干扰肺癌患者的日常生活，最终使患者的生活质量下降[9]。对于肿瘤贫血患者来讲，贫血引起的最主要的主观感受就是疲劳感,疲劳感是肿瘤引起的常见主诉，也是贫血常见的主诉，约70％的患者会在肿瘤治疗的过程中主诉有疲劳感[10]。在临床实际工作中，医生对疲劳感的关注程度和患者的期望程度相去甚远。61％的患者希望对疲劳感给予处理，但是实际能得到抗疲劳治疗或建议的患者只有14％。有52％的患者在治疗过程中从未向医生提起过自己有疲劳感，而告知医生的患者中，有33％没有得到有效的治疗[11]。由福克斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center， FCCC）学者进行的一项Ⅱ期多中心的临床研究也显示肺癌化疗第3、4周期时，贫血与生活质量下降呈正相关（P＜0.05）[12]。近年来肺癌的治疗虽然有了长足的发展，但预后仍是很差，所以缓解症状和维持生活质量应视为晚期肺癌治疗的主要目的之一。
3贫血对肿瘤的影响
贫血不仅对患者有不良影响，对肿瘤本身也是不利的。其中最重要的一点就是可以使肿瘤患者的死亡风险增加。有研究表明，贫血可以使肿瘤患者总体的死亡风险增加65％，其中肺癌增加19％[13]。目前研究认为肿瘤乏氧可能是导致上述结果的原因。研究认为肿瘤乏氧的主要机制有三种：①肿瘤微血管的结构和功能重度异常导致血流灌注受限，进一步导致O2的传递减少;②肿瘤局部弥散功能受损；③癌症相关性或治疗相关性贫血导致血内氧含量不足（贫血性乏氧）[14]。乏氧在正常细胞和绝大多数肿瘤细胞具有抑制细胞增殖，促进细胞分化，促进细胞凋亡和坏死的作用。但在少数肿瘤细胞则会诱导肿瘤适应，使具有侵袭性表型的肿瘤细胞出现，进而引起肿瘤进展以及获得性治疗抗拒。这些改变是与乏氧诱导细胞在基因及蛋白水平所发生的变化密切相关的[15]。在乏氧状态下，肿瘤细胞可以发生基因组的点突变、基因扩增、染色体异常以及多倍体形成。其结果是基因组的不稳定性增加，新的基因突变体形成。乏氧还可以引起血管生成增加以及细胞信号传导途径如核因子-KB（nuclear factor-
KB，NF-KB）和活化蛋白-1（axtivating protein-1，AP-1）的激活，这样同样可以促进肿瘤的存活和侵袭转移。
4贫血与肺癌预后的关系
由于贫血可以引起肿瘤的组织乏氧，而乏氧影响放、化疗的疗效，降低患者的生存期[17、18]。所以血红蛋白水平（hemoglobin Hb）就可能是影响肺癌患者生存期的预后因素之一。Caro等对60项临床研究的回顾性分析发现，肺癌伴贫血的患者中位死亡率危险可增加19％[13]。Macrae等根据115例正在接受同步放、化疗的非小细胞肺癌患者的Hb下降情况分为三组，分别为Hb下降＜10％；10％～30％；＞30％。三组间的中位生存期和2年生存率分别为26.9月和50％、15.3个月和33％以及9.1个月和0％，具有显著的统计学差异（P=0.037）[20]。然而，最近公布的JBR10研究显示基础Hb水平与生存期或无疾病进展期无统计学意义（分别为P=0.27和P=0.94）[5]。
5贫血的治疗
综上分析显示，治疗肿瘤患者的贫血无论是对患者本身，还是对于肿瘤治疗都是存在益处的。而选择合适的治疗策略和方法更为重要。目前贫血的治疗方法包括补充铁剂、输注红细胞和重组人红细胞生成素（rhEPO）。
促红细胞生成素（EPO）是一种由肾脏产生的内源性激素，通过与红细胞克隆形成单位（CFU-E)的促红细胞生成素受体结合，调节红细胞的生成。在血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者中开展的大量研究显示，rhEPO能有效改善患者的血红蛋白水平和贫血症状，降低患者对红细胞输注的需求，治疗肿瘤患者的疲劳感，进而改善肿瘤贫血患者的生活质量。有研究显示，rhEPO治疗后，有82％的患者疲劳感减轻，50％的患者抑郁好转，41％的患者活动耐力增加，39％的患者睡眠可以得到改善[21,22]。目前ASCO/ASH(American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology)的贫血治疗指南推荐，当血红蛋白水平≤100 g/l时就可以给予rhEPO治疗。如果患者有贫血症状，也可以考虑在血红蛋白水平更高时（≤120 g/l）开始治疗。当血红蛋白水平从100 g/l提高到120 g/l时，可望获得治疗的最大获益[23]。
目前常用的治疗方案为rhEPO 10 000IU每周3次或30 000-40 000 IU每周1次皮下注射。理想治疗效果为维持血红蛋白水平在120 g/l左右。如果治疗4周后无效，治疗剂量应加倍，即rhEPO 20 000 IU每周3次或60 000 IU每周1次皮下注射。如果在这个剂量水平仍无效，则应中断rhEPO治疗。治疗有效的患者，如血红蛋白水平再次下降至120 g/l以下，则应该以更低剂量再次开始rhEPO治疗[24]。Darbepoietin-是新近开发的一种新的红细胞生成刺激蛋白（erythropoiesis stimulating protein， NESP），它是在从红细胞生成素分子基础上进一步改造形成的。具有更长的半衰期和生物活性。Darbepoietin的推荐剂量是每周2.25 μg/kg，如果初始剂量治疗期间无效或疗效不明显，则需要增加50％的剂量。持续促红细胞生成素受体激动剂（continuous erythropoiesis receptor activator， CERA）是另一种促红细胞生成药物，血清半衰期长。目前正在癌症患者中进行Ⅱ期研究。
由于铂类药物的广泛应用，肺癌中贫血的发生率逐渐增高，而贫血和肺癌患者疲乏、生活质量下降相关，并能引起或加重肿瘤细胞乏氧，从而影响肺癌治疗疗效，导致患者生存期缩短。尽管大量的研究显示：增加血红蛋白含量与提高肺癌患者的生活质量直接相关，与肺癌患者生存率呈正相关。对肺癌贫血患者给予促红细胞生成素治疗能迅速、持续、稳固的增加血红蛋白，提高肿瘤缓解率和局部控制率，延长无疾病进展期，提高生活质量。但是近期却有研究显示促红细胞生成素的应用反而会缩短患者的生存期，这可能与促红细胞生成素的不良事件――血栓栓塞相关。在rhEPO的治疗过程中，要积极评价患者可能存在的影响rhEPO治疗疗效的因素，这对于进一步提高rhEPO治疗的效果是不无裨益的。
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