肠促胰岛素及其临床应用
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(1.山东省益都中心医院内分泌科；2.山东省益都卫生学校 山东益都 262500；3.山东省泰安市博物馆卫生室 山东泰安 271000)
［中图分类号］ R587.1［文献标识码］ A［文章编号］ 1672-4208(2008)21-0039-02
肠促胰岛素（incretin）是近几年来治疗2型糖尿病新药的研究热点之一，其相关制剂不仅在治疗2型糖尿病方面具有广泛的应用前景，而且也将为临床上治疗其他内分泌疾病，如肥胖症、贝利-库欣综合征、肢端肥大症等带来希望。现将肠促胰岛素的有关研究进展作一综述。
1 肠促胰岛素的生物学特性
肠促胰岛素包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1）。
GIP主要由存在于近端肠道的K细胞分泌，可促进胰岛β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素[1]，即此种促进胰岛素释放的作用，在血糖水平升高时非常明显，而当血糖水平恢复正常时则消失。动物研究显示[2-3]：GIP可在体外促进胰岛β细胞复制，有利于体内和体外胰岛β细胞存活。
GLP-1主要由存在于远端肠道的L细胞分泌[4]，目前研究证实[5-6]，GLP-1具有促进葡萄糖依赖的胰岛素合成与分泌、利于组织对葡萄糖的摄取、抑制胰高血糖素分泌、减少肝糖原的释放、增强胰岛素的敏感性、延缓胃的排空、抑制食欲、减少摄食、减轻体重的作用，还可以促进胰岛β细胞新生、再生和增殖，抑制胰岛β细胞凋亡，改善胰岛β细胞功能。动物研究显示[7-8]，GLP-1可在体外与胰岛β细胞上的特异性受体结合，刺激胰岛素基因的转录，增加葡萄糖诱导的胰岛素的生物合成及释放，促进动物β细胞的复制和增殖与分化，有利于β细胞的存活，诱导β细胞再生，抑制β细胞的凋亡和胰高血糖素的分泌，增加β细胞的数量和功能。
GLP-1可被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解并由肾脏清除，GLP-1的半衰期仅为1~2分钟[9]，为延长其半衰期，增强其生理作用，可采取如下方法：（1）应用不易被灭活的稳定性GLP-1受体激动剂，如Exendin及其衍生物（GLP-1类似物）；（2）将GLP-1与大分子蛋白质（白蛋白）通过共价或非共价键方式结合，从而延长其半衰期；（3）利用口服吸收小的活性分子，抑制DPP-4的活性或将DPP-4与缬氨酸-pyrrolidide构成复合物，从而抑制DPP-4的作用，如DPP-4类药物Vildagliptin(LAF237)、 Sitagliptin(MK-0431)等。
2 肠促胰岛素与2型糖尿病
胰岛β细胞的功能对于葡萄糖代谢而言十分重要，2型糖尿病是由于胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖产生和输出增加，使血糖水平升高。2型糖尿病是胰岛β细胞功能进行性恶化的一个病理过程，因此，保护胰岛β细胞功能对于糖尿病及其并发症的治疗具有非常重要的意义。
在健康人体中，60%~70%的餐后胰岛素分泌是肠促胰岛素引起（肠促胰岛素效应），这主要与GLP-1和GIP的水平和活性有关。在2型糖尿病患者中的肠促胰岛素效应仍然存在，但比健康个体的肠促胰岛素作用显著降低，尤其是GLP-1的分泌水平显著降低，血清胰岛素和C-肽水平也相应降低，这可能与和进食有关的GLP-1分泌减少以及GIP的胰岛素样作用消失或严重受损有关。GLP-1分泌减少，使β细胞对GLP-1的敏感性下降。因此，GLP-1分泌减少被认为是胰岛β细胞功能减退的重要因素，所以恢复GLP-1的作用有助于改善糖耐量和治疗2型糖尿病。
3 肠促胰岛素的临床应用
肠促胰岛素的胰岛功能保护作用，不仅为临床治疗2型糖尿病提供了新的有效药物，而且还为其他相关领域疾病的治疗带来了希望。
GLP-1为开发治疗2型糖尿病的新药提供了3个新的作用靶点：（1）GLP-1长效类似物；（2）DPP-4抑制剂；（3）GLP-1R激动剂。
肠促胰岛素通过刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放来调整血糖，从而达到治疗糖尿病的目的。GLP-1在数分钟内就会被DPP-4灭活，因此DPP-4抑制剂成为国际学术界研究的热点和被关注的焦点[10]。DPP-4抑制剂也被称为肠促胰岛素增强剂。它通过阻断GLP-1和GIP在体内快速被DPP-4酶降解为断裂的肽类，使GLP-1和GIP完整分子结构保持的时间得以延长，提高循环中内源性具有生物学活性的肠促胰岛素水平，以充分发挥其在血糖调节中的有益作用。
DPP-4抑制剂不仅能促进胰岛β细胞释放胰岛素，而且还能促进胰岛β细胞的新生，增加β细胞内胰岛素的合成，还具有抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素的作用，从而达到有效的血糖控制。由于肠促胰岛素的作用是葡萄糖依赖性[11]，即当血糖水平下降至正常水平时，肠促胰岛素不再刺激β细胞的胰岛素分泌和抑制α细胞胰高血糖素的释放，因此，没有低血糖反应的危险。
目前，首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂西他列汀，是目前唯一具有24小时持续降糖作用的DPP-4抑制剂，每天一次的给药方式真正做到了平稳控制血糖，这有利于提高糖尿病患者的依从性[12-13]。由于DPP-4抑制剂独特的作用机制，表现出具有以下优点：（1）能显著降低糖尿病患者的血糖水平，包括HbA1c、FPG和PPG；（2）无胃肠道不良反应，不增加体重；（3）能使胰岛素分泌指数和β细胞功能指标有显著改善；（4）有良好的耐受性和依从性；（5）低血糖反应发生率低（与安慰剂相似）；（6）能与目前几乎所有的口服降糖药物联合使用。
国外多项研究显示[12,14-15]，单用西他列汀治疗2型糖尿病的临床降糖效果良好。在短期内可使血糖及HbA1c有显著下降，能显著增加胰岛β细胞数量，使胰岛β细胞与α细胞的比例恢复正常，从而增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的胰高血糖素的分泌，使血糖指标达标，而且患者的依从性和耐受性良好。
西格列汀与二甲双胍联合应用能有效改善患者24小时血糖谱，不仅表现为全天的血糖显著下降，而且还能使全天的血糖波动减小，使全天的血糖稳定下降。DPP-4抑制剂与传统口服降糖药的不同之处在于，它与二甲双胍联用的作用机制互补，在显著改善患者血糖状况的同时，不增加患者的体重和低血糖发生率，不增加二甲双胍的不良反应，并且具有潜在的保护胰岛β细胞功能的作用，因此，它可能是二甲双胍联合用药治疗2型糖尿病的一个更佳选择[16-17]。在目前的2型糖尿病治疗中，美国糖尿病学会（ADA）指南推荐以生活方式干预和二甲双胍作为起始治疗。基于西他列汀的临床特点和优势，DDP-4抑制剂相对于其他类别的口服降糖药，可能是上述起始方案加口服降糖药物治疗2型糖尿病的更佳选择。
肠促胰岛素不仅在治疗2型糖尿病方面有广泛的应用前景，而且也为相关领域疾病的治疗带来了希望。有研究结果表明[18]，GLP-1对心血管也有保护作用（将心肌GLP-1受体清除可导致左心室收缩和舒张功能障碍）；GLP-1具有降压功效并能改善慢性心衰狗的心肌功能，减少血管成形术后的心肌缺血和（或）再灌注损害；对于急性心肌梗死患者，GLP-1可提高左室射血分数；对于2型糖尿病伴冠心病患者，GLP-1可改善血管内皮功能。GLP-1对肥胖的2型糖尿病患者疗效更好[19]。西他列汀还可以调节脂代谢[20]。有研究结果显示[21]，GIP也参与脂代谢的调节，并与营养过剩导致的肥胖密切相关。高脂饮食是决定肥胖的环境因素之一，阻断GIP信号途径可以阻止高脂饮食诱导的肥胖发生。饮食过量是另一个决定肥胖的环境因素，GIP的作用是独立于瘦素而存在的，因此，对抗GIP作用可作为肥胖症的一种治疗手段。
总之，肠促胰岛素无论在2型糖尿病还是心血管疾病或血脂异常临床治疗中，都有广泛的应用前景。首个DPP-4抑制剂西格列汀的临床使用，为我们治疗2型糖尿病提供了更多的药物选择。
参 考 文 献
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（收稿日期：2008-09-16）