岩白菜素含氮衍生物的仿生合成
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摘 要 目的以岩白菜素为原料，通过Mannich反应合成出一系列含氮衍生物。方法在甲醇中用岩白菜素与甲醛、不同的仲胺反应。结果得到了三个新的岩白菜素含氮衍生物。
岩白菜素（bergenin)为白色疏松针状结晶或结晶性粉末，分子式为C14H16O9,在甲醇中溶解［1］，在水、丙酮或乙醇中微溶。岩白菜素是一个碳苷，存在于虎耳草科植物岩白菜（Bergenia Purpurascens Engl.）的全草，紫金牛科植物百两金（Ardisia Crispa Thunb.A.DC.）的根、茎和叶中［2］，早在1880年就从虎耳草科植物中分出［3］。岩白菜为民间常用药，具有滋补强壮，止血，止咳等功效［4］，被《中华人民共和国药典》收为镇咳祛痰药，用于慢性支气管炎，现已制成片剂用于临床。由于岩白菜素的难溶疏水性，使其口服吸收差，生物利用度低［5］。岩白菜素为二氢异香豆素类化合物，结构中具有一个内酯环以及苯环上的活泼氢，作为一种丰产易得的活性天然化合物［6］，其结构修饰的报道不多见［7］。本实验以岩白菜素为原料，通过Mannich反应得到了三个新的含氮衍生物，期望能改变岩白菜素难溶疏水的特性。
1 实验材料
1．1 岩白菜素及试剂
岩白菜素由云南省农业科学院质量标准与检测技术研究所提供，所用有机试剂（化学纯）均购自昆明市医药公司化学试剂玻璃仪器采购站，层析硅胶为青岛海洋化工厂产品。
1．2 仪器
78-1型磁力加热搅拌器（杭州仪器电机厂）
ZFQ85A旋转蒸发器（上海医械专机厂）
TN型托盘式扭力天平（上海第二天平仪器厂）
HH-2型数显恒温水浴锅（国华电器有限公司）
瑞士AM-400型核磁共振波谱仪（全部化合物的波普数据均由中国科学院昆明植物研究所仪器测定中心提供）
2 方法
2．1 化学合成
称取三份各400mg岩白菜素（约1．2mmol），每一份均加入10ml甲醇和360mg37～40%甲醛(约4．8mmol)溶液,然后再分别加入534mg的二乙胺溶液，750mg的二异丙胺溶液和950mg的二正丁胺溶液（均约6．0mmol）,搅拌下加热回流2h，蒸干溶剂，残余物分别为棕黄色油状物，浅黄色油状物，黄色油状物。三种油状物分别经硅胶H柱层析分离，氯仿―无水乙醇（9∶1）洗脱，碘和碘化铋钾显色，洗脱液浓缩后，分别得到化合物1（棕黄色油状物）约355mg，产率为70．48%;化合物2（白色固体）约152mg，产率为28．3%;化合物3（棕黄色晶体）约371mg，产率为64．9%。反应过程如下：
2．2 波谱数据
此三种化合物与岩白菜素的结构差异主要集中在C-7位季碳的有无，此外，化合物1增加了5个碳，化合物2增加了7个碳，化合物3增加了9个碳。
参照物(岩白菜素,in CD3OD):C14H16O9,δ:82．97(d,C-2);71．87(d,C-3);81．34(d,C-4a);165．73(s,C-6);117．26(s,C-6a);110．99(d,C-7);142．23(s,C-8);149．39(s,C-9);152．28(s,C-10);119．35(s,C-10a);74．17(s,C-10b);62．59(t,C-11);60．89(q,OCH3)
化合物1(in D2O):C19H27O9N,δ:77．87(d,C-2);67．03(d,C-3);70．73(d,C-4);75．94(d,C-4a);162．99(s,C-6);110．43(s,C-6a);114．87(d,C-7);139．93(s,C-8);145．62(s,C-9);156．69(s,C-10);111．38(s,C-10a);69．77(s,C-10b);57．86(t,C-11);57．31(q,OCH3);54．65(t,C-1′);47．65(t,C-3′、5′);14．09(q,C-4′、6′)
化合物2（in CD3OD):C21H31O9N,δ:82．83(d,C-2);71．86(d,C-3);75．63(d,C-4);80．69(d,C-4a);165．62(s,C-6);114．60(s,C-6a);117．71(d,C-7);142．92(s,C-8);149．07(s,C-9);160．33(s,C-10);117．63(s,C-10a);74．64(s,C-10b);62．67(t,C-11);60．40(q,OCH3);47．33(t,C-1′);51．67(d,C-3′、6′);19．33(q,C-4′、7′);18．77(q,C-5′、8′)
化合物3（in CD3OD):C25H35O9N,δ:82．89(d,C-2);71．85(d,C-3);75．60(d,C-4);80．69(d,C-4a);165．50(s,C-6);115．92(s,C-6a);118．45(d,C-7);142．49(s,C-8);149．39(s,C-9);157．89(s,C-10);117．13(s,C-10a);74．50(s,C-10b);62．66(t,C-11);60．60(q,OCH3);48．39(t,C-1′);58．33(t,C-3′);29．65(t,C-4′);21．27(t,C-5′);18．40(q,C-6′);54．65(t,C-7′);28．24(t,C-8′);20．91(t,C-9′);14．11(q,C-10′)
3 讨论及结论
3．1 岩白菜素为难溶疏水性药物，口服吸收差，目前主要通过改变剂型来解决这一矛盾，并且其药理活性单一，虽然新近研究表明其还有抗炎，护肝，抗溃疡，抗凝血，降血脂等作用，但这些作用都不显著。通过对岩白菜素的结构进行修饰，可以得到一系列岩白菜素衍生物，再进行活性研究，期望能发现活性更高，生物利用度好或具有新活性的化合物［8］，例如岩白菜素与甲醛、哌啶反应，生成的新化合物就改变了岩白菜素疏水性的特点，其水中溶解度大大提高［9］。
3．2 Mannich反应是用C-H酸性化合物和醛以及胺反应，反应的结果是C-H酸性化合物的“胺甲基化”，所以又被称为胺甲基化反应。岩白菜素结构中的C7位上的氢处于酚羟基的邻对位，是其结构中的活泼氢，因此Mannich反应理论上应该发生在此位，实验结果也证明了这一点。同时，C-H酸性化合物与胺的亲核能力与pH有关，反应的情况显著的依赖于介质的酸性。每一个Mannich反应都有一个最适宜的pH，当加入的胺是盐酸盐或其他酸的盐时，多半能得到最好的反应条件。非常弱的C-H酸性化合物，则用游离碱或在醋酸中进行反应［10］。例如，作者曾用盐酸二乙胺替代二乙胺溶液在同等条件下与岩白菜素、甲醛反应，结果13C-NMR谱图数据显示，C-7仍为叔碳而不是季碳，说明Mannich反应并没有如预料的发生。
3．3 化合物1、2、3在水中的溶解度均比岩白菜素有较大提高，在改变原料胺的种类后，有望得到更多的岩白菜素含氮衍生物。由于化合物1、3为油状物，其在空气中不稳定，易变质；而化合物2时白色固体，则不容易变质。
参考文献
1 潘扬，王天山，等.RP-HPLC法测定肝毒净颗粒中岩白菜素的含量.中药新药与临床药理，1998，9（3）：172～174
2 国家医药管理局中草药情报中心站.植物药有效成分手册.北京：人民卫生出版社，986，124
3 GARREANMA.principle extracted from root of saxifreger crassifolia［J］.Compt Rend,1880,91:942～9
434 吕修美，王军宪.岩白菜属植物的研究进展［J］.中药材，2003，26（1）：58～60
5 孙殿甲等.复方岩白菜片生物有效度的测定.中成药研究，1985，（10）：2
6 邹澄，赵庆，郝小江，等.丰产易得天然产物结构改造值得重视［J］.中国民族民间医药杂志，2004，68：135～137
7 王继良，何瑾，邹澄，等.岩白菜素的还原脱糖反应.昆明医学院学报，2006，27（5）：12～13
8 王继良，何瑾，邹澄，等.岩白菜素的研究进展.中国民族民间医药杂志，2006，83：321～325
9 张韶湘.岩白菜素两个衍生物的合成及镇痛活性研究：［硕士学位论文］.昆明：昆明医学院，2007
10 李述文，范如霖编译.实用有机化学手册.上海：上海科学技术出版社，1981，374～377
(收稿日期：2007年7月3日)