神经生长因子及受体在肿瘤中的表达及临床意义
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[摘要] 神经生长因子（NGF）是一种多功能的神经营养因子，与特异的靶细胞表面的神经生长因子受体结合，介导产生一系列的生物学效应。目前研究表明NGF及其受体与肿瘤的增殖、分化、凋亡、血管形成、转移及预后也密不可分，且由NGF介导的信号通路已成为肿瘤治疗新的靶点。
[关键词] 神经生长因子；受体；肿瘤
[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）12-33-03
神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种多功能、多肽性的物质，具有刺激细胞生长活性的细胞因子。一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质。它通过特异的靶细胞表面的神经生长因子受体（nerve growth factor receptor，NGFR）介导产生生物学效应。近年来NGF及NG-FR与肿瘤的关系受到人们的关注。本资料就神经生长因子及其受体与肿瘤的研究及进展作一综述。
1 神经生长因子
神经生长因子是神经系统最重要的生物活性分子之一，是由其效应神经元支配的靶细胞合成和分泌，可以促进感觉神经元及交感神经元的存活及分化，参与损伤修复，维持其生物学功能的稳定。NGF是由α、β、γ 3种亚基构成的多聚体，β亚基是唯一具有NGF的所有生物活性的亚基，现研究发现前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等肿瘤细胞也可合成NGF等细胞生长因子，并通过自分泌和旁分泌作用于周围的基质成分，来调节肿瘤的生长、分化和浸润行为，包括肿瘤的沿神经浸润。NGF阳性表达随着肿瘤恶性程度的增高而增高，且与肿瘤的淋巴转移密切相关[1]。
2 NGF的受体（TrkA、p75）
2.1 TrkA
TrkA是一种由原癌基因表达，具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，由跨膜酪氨酸激酶gp140Trk组成，是酪氨酸蛋白
激酶家族成员之一。由3个部分组成：（1）辨别并结合NGF的细胞外部；（2）跨膜部；（3）含酪氨酸激酶的胞质部。TrkA称为高亲和力受体，也叫慢受体或I型受体[2]。TrkA主要分布在神经系统NGF的效应细胞，如交感神经元、外周感觉神经元以及基底前脑等中枢胆碱能神经元，可抑制某些肿瘤的有丝分裂。目前研究发现TrkA也可在非神经系统细胞表达。TrkA一般介导“正性”信号，当NGF与TrkA结合后，gp140Trk能自我催化特定位点酪氨酸残基磷酸化，自身酪氨酸激酶活性增强，使TrkA激活，通过MEK/MAPK引起细胞内一系列磷酸化级联反应，从而启动生物效应，TrkA可激活抗凋亡蛋白。
2.2 p75
p75是细胞表面蛋白超级家族成员之一，本身不具有酪氨酸激酶活性。为低亲和力受体，又称为快受体或Ⅱ型受体。p75是一种富含半胱氨酸的糖蛋白，其分子有3个结构域：（1）TNF受体相关因子结合的结构域；（2）I型死亡结构域；（3）位于受体C末端的突触后密度蛋白结合的结构域。p75广泛分布于1150余种正常组织、胚胎组织及其来源的良恶性肿瘤组织中
NGF与p75结合后，因p75胞质部分没有ATP结合位点，不能活化内源性激酶，不能直接发挥生物学效应，但可以增强NGF与TrkA的结合力，调节Trk A的信号转导，参与细胞凋亡[3]。
3 NGF及NGFR的相互作用
NGF通过与不同的受体结合，不仅可以促进细胞的存活、分化和增殖，还可以诱导细胞凋亡。NGF和TrkA结合可以促进某些肿瘤细胞的生长，与p75结合则诱导肿瘤细胞的凋亡。
相关报道[4]称，在有p75共表达情况下，TrkA的酪氨酸磷酸化程度增高8倍。p75与NGF的结合可提高细胞表面NGF的有效浓度。阻断NGF与p75受体结合会显著降低TrkA受体高亲和力位点的数目，同时表达TrkA与p75的鼠嗜铬细胞瘤株PC12细胞上，NGF与TrkA的结合速度较只表达TrkA的PC12细胞快25倍。
4 NGF与NGFR相互作用的信号通路
NGF与NGFR的相互作用所发挥的生物效应是通过MAPK信号通路介导的，MAPK的激活是一个复杂的过程。首先细胞膜上的特定受体与胞膜外的生长因子、细胞因子等相结合，引起受体二聚体化以及构象的改变，胞外信号通过这种方式进行跨膜传递。信号传递至细胞质后，偶联膜受体与效应器的小G蛋白在信号传递过程中起着“关卡”作用，其机制是通过磷酸化的三级酶促级联反应传递：MAPKKK―MAPKK―MAPK，激活下游转录因子，传递细胞外部多种类型刺激至细胞核内的信号通路，与细胞的增殖、分化、转化、炎症以及凋亡等过程密切相关[5-6]。
目前研究发现MAPK信号转导通路存在于大多数细胞内[7]，MAPK家族中存在数十种基因，确认了4条相互并行的MAPK通路，分别为JNK（c-jun N-terminal kinase）通路、p38（p38 mitogen-activated protein kinase）通路、ERK（extracellular signal-regulated kinase）通路和ERK5（extracellular-regulated kinase 5）通路。
5 NGF及受体与肿瘤的关系
5.1 NGF及受体与肿瘤的侵袭和转移
转移过程具有高度选择性，是多种因素相互作用的结果，包括肿瘤细胞与宿主细胞及组织微环境之间的相互作用，肿瘤细胞侵犯基底膜的能力是转移的核心问题，肝素酶在降解基底膜中起着重要作用，能通过降解硫酸肝素来破坏基底膜和细胞外基质中硫酸肝素蛋白多糖屏障，被认为是肿瘤恶犯和转移的重要标志。目前，“转移前环境学说”认为，肿瘤细胞到达靶器官之前，会释放出若干因子，激活骨髓来源的造血干细胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）先于肿瘤细胞到达靶器官，并在靶器官营造一个适宜于转移瘤细胞生存及增殖的微环境.相关的研究[8]指出这可能和器官本身的特性或者一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质有关。研究人员利用荧光标识肿瘤细胞及骨髓来源的细胞，证实非肿瘤细胞会比肿瘤细胞更早到达转移部位，形成适合转移的肿瘤细胞生长的微环境。癌细胞会释放出血管内皮生长因子、胎盘生长因子等指挥HPCs先到达癌细胞要转移的器官部位[9]。NGF有可能参与其中调解转移微前环境。