骨骼肌肥大动物模型的研究及其应用评价
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摘 要：采用文献资料法，对近年来骨骼肌肥大动物模型的研究现状进行了综述，同时对各种骨骼肌肥大动物模型分别从训练的相似性、运动负荷、肥大效果、运动维持方式以及训练时间安排等方面进行了分析和比较，总结出各模型的优点与不足。建议在骨骼肌肥大研究中，根据不同的研究需要和各类模型的特点，取长补短，进行模型复制。
关键词：骨骼肌肥大；动物模型；研究进展；复制
近年来，许多学者采取不同方法复制出了大量骨骼肌肥大动物模型。这些模型均产生了一定的肌肉肥大。本文的目的是将骨骼肌肥大动物模型在总结归类的基础上，进行分析和评价，便于广大科研工作者在研究中借鉴和复制。
1 骨骼肌肥大动物模型的研究现状
从目前报道来看，鼠类、狗、鸡、鹌鹑、猫等均被选用来复制骨骼肌肥大动物模型。其中以大鼠最多，主要为Sprague―Dawley大鼠、Wistar大鼠。非运动性的骨骼肌肥大模型有牵拉、代偿肌肉肥大模型和IGF－I诱发肌肉肥大模型。运动性骨骼肌肥大动物模型的诱发方式已报道的有电刺激收缩、跑台运动、举重、转笼自由跑、爬梯等。
1．1 非运动性骨骼肌肥大模型
1．1．1 牵拉、代偿肌肉肥大模型 Tnormen等(1944年)曾建立牵拉肌肉肥大模型：将大鼠比目鱼肌固定于被拉长状态，肌肉肥大在7天时达到最大。Gollniek等(1983年)报道用公鸡一侧翅膀负重牵拉诱发背侧屈肌(AID)肥大幅度为105％。Alway等(1989年)选用日本鹌鹑负重310％自身体重30d，同时牵拉肌肉来诱发肌肉肥大模型。结果AID肌肥大171．8±13．5％。MartinFluek等(2003年)选用小鸡翅膀负重10％自身体重，分别进行1．5、7、13d后，鸟ALD肌肥大程度分别为51％、106％、120％。
代偿模型一种是分离肌腱，由于对抗肌张力相对增大，导致协同肌肌肉被牵拉后的肌肉肥大；另一种是手术切除整个肌肉，导致协同肌的肌肉肥大。Denny―Brown(1960年)首先采用限制分离或去除协同肌的肌腱的方法建立代偿肥大肌肉模型。Roy等(1982年)，手术去除Wistar大鼠腓肠肌和比目鱼肌12～14周后，跖肌肥大程度为97％。
1．1．2 IGF－I诱发肌肉肥大模型 Adams等(1998年)选用SD大鼠进行IGF-I诱发肌肉肥大模型。将重组人体IGF－I注入不直接承受体重的胫骨前肌，结果均可诱发胫骨前肌肥大9％。Haddad等(2004年)注射IGF－I诱发跖肌肥大，14天增大19％。SukhoLee等(2004年)在大鼠趾长屈肌注射大鼠IGF―IcDNA 28周后，趾长屈肌肌肉增长14．8％。注射同时负重爬梯训练8周后，趾长屈肌增长31．8％大于单独训练的增长幅度(23．3％)。
1．2 在体电刺激收缩诱发肌肉肥大模型 有研究报道采用电刺激诱发大脑冲动支配肌肉收缩。除此之外，一些研究主要以直接电刺激肌肉收缩来产生肥大。
Wong等(1990年)较早使用电刺激肌肉收缩诱发骨骼肌肥大cn]。Caiozzo等(1992年，1996年)曾用大鼠进行电刺激收缩使胫骨前肌8周后肥大7％、腓肠肌16 d后肥大11％。
Adams等(2004年)选用雌性SD大鼠进行在体电刺激肌肉收缩诱发骨骼肌肥大。将胫骨与足底设置为不同的角度44°、44～64°、24～44°，分别模拟等长收缩(IMT)、超长收缩(LMT)、超短收缩(SMT)。结果3种方式产生骨骼肌肥大现象，增长幅度分别乒5等长收缩14％、超短收缩12％、超长收缩11％。
1．3 转笼跑诱发肌肉肥大模型 关于无负荷跑步和游泳使肌肉快速增大的动物模型报道并不一致。报道最早的是Mmpurgo(1897年)采取狗跑步60d进行骨骼肌肥大动物模型的复制。在其后的研究中，许多学者均报道长期自由跑笼运动并无肌肉肥大现象。
Ishihara等(1998年)设计了一个可控制和自动显示负荷的大鼠主动转笼运动训练模型。转笼连接有一控制装置，可连续记录大鼠转笼跑的圈数和笼的阻力大小，并可传送至电脑存贮，笼阻力可调整(0～350g)。该装置可允许大鼠每天跑12h(夜晚)。结果跖肌肥大17％～19％，肌肉重量／体重增加24％～31％。
1.4 负重爬(梯)训练诱发肌肉肥大模型 Yarasliesld等(1990年)选用雄性Evants大鼠负重爬垂直高度40cm的金属网来诱发骨骼肌肥大。结果股直肌肥大7．8％。Widrick等(1997年)曾通过SD大鼠负重500g爬梯训练14d×4次／d×10min／次诱发比目鱼肌肥大。Duncan等(1998年)选用Wistar大鼠负重800S或140％自身体重，爬高40cm梯子26周复制骨骼肌肥大模型。运动中没有采取食物奖赏或任何电刺激方式。结果趾长伸肌(11．9％)和比目鱼肌(15．5％)均产生肥大。
Homberger等(2004年)选用雄性SD大鼠通过负重爬梯训练建立肌肉肥大模型。大鼠90d大，1笼1只，牛天训练，自由饮食。爬梯规格：1．1×0．18m，每格间距2cm，梯子倾斜80°，梯子顶部有一个20m×20m×20cm的休息屋。大鼠尾部负重，负荷装置包括3个50mL圆锥形玻璃瓶(内容液体，重量可调)。起初用小于0．3mA的电刺激驱使其尾部，使之爬上梯子进入休息屋，休息2min后重复进行直至不需电刺激而连续3次完成。熟悉3d后，开始大强度递增阻力训练：第4d测出大鼠的最大能力，第1次负重75％体重，以后每次增加30g，直至不能完成，一般训练4～8次即可测出。第5d开始，前4次分别以50％、75％、90％、100％最大值进行训练，接下来每次递增30g，达到一个新的最大值，循环进行训练，训练频率为每3d训练1次，持续8周共20d的训练。结果拇长伸肌肌肉增长23％。
1.5 举重训练诱发肌肉肥大模型 近年来大量研究采用模拟举重训练来诱发骨骼肌肥大。
Gonyea(1976年)曾训练猫用一侧前肢举重，每天30min，每周5d，共87周重复性训练，通过食物奖赏进行递增负荷练习果训练后桡侧腕屈肌增大16％。Gonyea(1980年)进行34周训练，猫右前肢抗负荷举重物。结果桡侧腕屈肌只肥大6％。
Klitgaard(1988年)设计出一个大鼠举重训练模型。雄性wistar大鼠9月龄，体重509±21g，每天早、中、晚各喂食30min。32cm×25cm×60cm饲养笼内粘一35cm高直径8cm的管子。管子顶部有一垂直管放食物，食物置于合时的高度使大鼠站起能够触及。当大鼠站起时有一连接杠杆的塑料项圈起阻挡作用，大鼠必须将之用力顶起才能吃到食物。先进行2周适应，然后训练36周。周日禁食；周一、周二；周二晚
自由饮食；周三禁食；周四、周五早、中、晚各训练30min；周五晚、周六自由饮食。负荷设置：每周第1次训练负荷增加至不能举起为止，然后卸去负荷。第1～10周以每22g逐渐增加负荷；第11～20周以每11g逐渐增加负荷；第1～36周以每5．5g逐渐增加负荷。比目鱼肌肥大31％～34％，跖肌肥大24％。Klitgaard(1989年)用同样模型举重诱发比目鱼肌35％±7％，跖肌25％±9％。
Fluckey等(1995年)选用雄性体重400g的SD大鼠进行举重训练。大鼠为了避免电刺激(＜2mA，60 Hz)，被迫建立一个条件反射：负重触及对面墙壁上的一个发光棒，该发光棒高度设置使大鼠必须伸直下肢才能够到。用特制带有小袋的背心进行负重共进行4组递增负荷训练，每组50次，4组负荷分别为70g，120g，120g，190g，每组练习间隔48h。
Oliver Wirth等(2003年)在以前举重模型的基础上有了重大突破，设计了一个雄性SD大鼠自愿用后肢举重的运动模型诱导肌肉肥大。训练前1周大鼠每天都称重，确保大鼠达到最小的适当的质量。配有通风和静音设备，大鼠每次能获得45mg的食物奖赏。用声音先形成条件反射让大鼠寻找食物，训练至每次都能成功找到食物存放处(一般持续lh)后，再进行举重训练，负重700g，每次训练60min(蹲举80次)，5d／周，共8周。举起的杠铃由红外线设备控制和记录，以确保训练的可靠性和可行性。训练中的向心收缩(举起杠铃)和离心收缩(放下杠铃)的最大力、速度、总做功、平均功率等均可精确测出。8周训练结束后比目鱼肌和腓肠肌有显著性的肌肉肥大。
2 骨骼肌肥大动物模型的比较
动物模型的普适性、可重复性和均一性是其质量所在，是判断模型成功与否的关键，若所建动物模型不能再现或不稳定，则不能被公认。最好的动物运动模型是动作与人类相似，短时期内能有较大幅度的变化，且变化幅度与人类相差不多。另外动物训练的时间、训练的负荷以及训练的维持方式等条件设置，均为模型复制时必须考虑的因素。
2．1 训练的相似性 单从运动方式来与人类运动进行比较，较为接近的是跑台运动、游泳、举重、跳跃运动等。目前最常用的是大鼠的举重和负重爬梯。
最新设计的大鼠加阻力转笼跑也是一个较好的运动方式，但是在训练计划(组数、间歇休息、训练频率等)安排上与人类训练相比，相似性不如举重和负重爬梯，尤其是OliverWirth等和Norenberg等设计的举重模型以及Hornberger等设计的负重爬梯训练模型相似性非常高。
2．2 运动负荷 大量实验证明，动物模型的肌肉肥大必须施加一定负荷，才能在短期内得到一定程度的肌肉肥大。电刺激实验结果表明，理论上大鼠可以负重350％～400％自身体重。如负荷低于200％，不足以有效诱发肥大，但是当负荷增加至225％体重时，大鼠有时不愿训练。如何解决这一矛盾是复制骨骼肌肥大动物模型的关键之一。
2．3 肥大效果 肥大程度以非运动性肌肉肥大模型最大，30d可达150％～200％，远远大于人体训练6个月产生9％～23％的肌肉肥大程度。虽然牵拉模型成功地产生了肌肉质量的上升，但作为人体力量训练的动物模型却遭到了许多批评。因为牵拉模型建立过程中肌肉始终处于长期被拉长的状态，而人类产生肌肉肥大的动作短期而快速用力，另外牵拉模型伴有肌肉长度增大也与人体运动性肌肉肥大不同。代偿类动物模型肥大程度也大于人体训练效果，由于初期不能有效区分肥大与手术引起的水肿，所以在一致性和显著性方面一直不很理想，目前已不多见报道。ICF－I诱发肌肉肥大模型在研究肥大机制方面有一定应用价值，但在训练适应性方面与人体有一定差距。
最近的举重和爬梯模型有骨骼肌的绝对肥大，且训练计划、肥大程度和速度与人体训练相似。但是运动性骨骼肌肥大动物模型的最大缺点是产生的肥大幅度较小，因此实验所需时间较长。
2．4 运动维持方式 以往运动维持方式多为电刺激、电击、食物剥夺、巨大声音、强气流等，由于动物在受到强刺激时，会影响实验结果的真实性和可靠性，所以目前动物模型的设计趋势是采用食物奖赏等生理和心理均无很大损伤或微损伤的运动维持方式，最好的方式是采用无刺激训练。
大鼠加阻力自发转笼跑模型在这一点上占有绝对优势。因为鼠类是高度活动的动物种类，如果条件适当，它们会以自己的节奏自发跑笼。研究表明鼠类自发跑的距离大于跑台上所能跑的距离。自发跑能避免鼠类实验中所受压力的影响，实验结果主要直接来自于运动训练。
举重和负重爬梯模型以弱电刺激和食物奖赏为主，模型复制中存在一定的偶然因素，如诱导因素和消极因素的刺激强度，压力，奖赏幅度，训练―休息循环的安排，训练的重复率等。
2．5 训练时间安排 在多数动物运动模型的实验中，选用大鼠在白天进行训练，而这不是大鼠的正常行为，很难区分单独运动训练和训练附加的物理和心理压力二者对实验结果的贡献，导致实验结果的科学性下降。从这一点考虑，自发负重转笼跑的动物模型比较满足实验要求。最近举重和负重爬梯模型采取电脑自动控制训练也可满足大鼠晚间训练。
3 小结与建议
随着科技水平的进步，骨骼肌肥大模型也有了长足的发展。比较不同模型的模拟效果，各有所长。非运动肌肉肥大模型肥大程度最大，但与人体训练产生肌肉肥大有较大差距。自发负重转笼跑的动物模型在动作相似性、运动维持方式方面具有较强优势，但在训练计划安排方面需要进一步改进。而举重和负重爬梯模型的动作特点、训练计划安排及训练时间安排等相似性较强，但运动维持方式如电刺激、食物奖赏等对实验结果的影响还值得研究或改进。建议在今后的研究中，根据不同的研究需要和各类模型的优点和不足，取长补短有机结合不同模型进行复制。