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同样的用药量,有的人会中毒,有的人却是刚好见效。显然,各人对药物的反应都存在明显的个体差异。
在日常生活中,经常会注意到一个现象,同是一种诊断的病,进同一家医院,接受同一个医生的同样治疗,有人疗效奇佳,有人却毫无反应。同样的用药量,有人会中毒,另外的人却是刚好能见效。在排除药物质量问题之后,显然,各人对药物的反应,药物的安全性、有效性上,都存在明显的个体差异。
近些年来,随着科技的进步,个体化用药已经逐渐由科幻变成现实。而这个转变的基础就是人类对基因的认识。现代医学与分子生物学研究特细分出了药物基因组学、药物遗传学的学科,专门研究人对药物反应的个体化差异,以指导因人而异的用药:采用不同的药,或采用不同的剂量来治疗看似完全相同的病患。
那么是什么决定了人对药物反应的个体性差异呢?根本在于人和人是不同的,不同不在于出身门第,而在于父母给你的基因组。
每个人分别从父母那继承(遗传)来一份完整基因组,父母的差别也就自然地融合到了你的基因组中。而父母基因组的差别可以同样往上追溯到人类起源。从“亚当”、“夏娃”开始到今天,经过数十万年的演化,人类3x109 个DNA 碱基(基因的基本构成元件)中,已经积累了数千万的各色变异,这些变异也就决定了人与人的不同,不只是外貌上的高矮胖瘦,更决定了不同人罹患不同疾病的风险,以及治疗中对药物反应的差别。
说得更专业一点,不同的基因组编码出来的基因结构多多少少会有差别,即使基因结构相同,基因表达的量也可能不同。药吃下去进入体内,马上就面临肝脏对药物的分解代谢,人体自动地要把这外来的物质给清除掉。在药物代谢的过程中起关键作用的细胞色素P450氧化酶(CYP)就有多种变异体,其中CYP2D6一个基因就有75个已知的不同变异型,有些变异型有超强的代谢活力,有些则失去功能。如果药物被迅速清除,也就不会有机会在体内发挥作用。如果药物完全不能被清除,某些药物又可能发生毒副作用。药物是否有效,除了与机体代谢、清除药物的速度有关外,还与药物与其作用靶标的结合效力有关。因此,现实中,医生开出的用药量不再是简单的吃多少的问题,而是吃多少药,加上你的基因如何处理、应对这些药物分子的一个综合平衡的结果。
随着近几年人类对基因组,尤其是基因组对药物反应研究的快速进展,一批与药效、药副作用相关的基因已经查明。美国食品药物管理局迄今已经批准了122项药品标签的修改,在相应药物的使用中明确特定基因的分型可以指导用药。这些涉及22大类122种药,38个基因的分型。其中最主要的是肿瘤,精神科,消化道与心血管等疾病的用药。CYP2D6和CYP2C19为用于指导用药最多的两个基因。
事实上,从在实验室发现基因型与药效、副作用的关系,到真正在临床上推广使用,指导用药,中间有很多的步骤。科学家要研究技术方法和结果的可靠性,临床上评估使用新指导标准的价值,药物监管部门完善认证监督体系。因此,我们离充分享受药物基因组学研究带来的好处还有相当远的距离。在这个漫长而充满希望的等待过程中,普通大众学习理解这一科学新进步,了解相关知识,避免被忽悠,并根据自己的实际情况积极参与严格规范的试验性科学研究,是加快科学进步,造福自己与后代的重要途径。
(作者系美国芝加哥大学副教授)