氟噻草胺的合成
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1 概述
氟噻草胺是1988年由德国拜耳公司开发的芳氧酰胺类除草剂，主要通过抑制细胞分裂发挥作用。可有效防除一年生禾本科杂草及阔叶杂草的芽前和芽后早期除草。适用于玉米、大豆、棉花、水稻及其他作物防除杂草。氟噻草胺还可与防除阔草杂草的除草剂嗪草酮、磺草唑胺、吡氟草胺等复配，扩大杀草谱。与苯噻草胺相比，氟噻草胺具有更高的活性，适合于更多的作物防除杂草。该产品在欧洲、南美及亚洲多个国家获得登记，2004年的销售额达到1.8亿美元，2006年氟噻草胺与吡氟草胺的混剂销售额达到3.15亿美元，是全球销量前50位的农药品种。氟噻草胺凭借其优良的生物活性，受到人们的广泛关注，关于氟噻草胺合成的工艺报道也比较多，大多采用二硫化碳、水合肼进行甲基化反应生成肼基二硫代甲酸甲酯，肼基二硫代甲酸甲酯跟三氟乙酸环合，再用双氧水氧化生成2-甲砜基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑，最后与2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺反应生成氟噻草胺。但在制备肼基二硫代甲酸甲酯过程中发现，此步反应收率比较低，同时伴有恶臭气味，对环境危害比较大，甲基化反应若使用硫酸二甲酯做甲基化试剂，硫酸二甲酯为剧，运输、储存、生产过程极不安全，使用甲基溴做甲基化试剂生产成本比较高。因此肼基二硫代甲酸甲酯这一步反应制约着氟噻草胺的生产，同时2-甲砜基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑与2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺缩合时生成大量甲基亚磺酸钠难以处理，给环境带来很大的压力。目前国内尚未有厂家生产该品种。本论文改进了氟噻草胺的合成工艺，以氨基硫脲为原料经环合、重氮化生成2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑，再与2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺缩合生成氟噻草胺。避开肼基二硫代甲酸甲酯的工艺瓶颈，缩短工艺流程，简化操作，减少了环境污染，降低了生产成本，使之更适合工业化生产。
2 氟噻草胺的合成路线
氟噻草胺的合成，主要有两条工艺，第一条是以2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑与2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺缩合生成氟噻草胺，第二条是以2-甲砜基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑与2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺缩合生成氟噻草胺。基于第二条路线关键中间体肼基二硫代甲酸甲酯制备难度，经文献检索、工艺路线比较和小试技术攻关，选择氟噻草胺合成路线如图1所示。
3 实验部分
3.1 试剂
2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺（98%，自制）；氨基硫脲（工业品，含量>99%）；三氟乙酸（工业品，含量>99%）；其它所用的试剂均为市售分析纯、化学纯或者为工业级药品。
3.2 仪器
LC-10AT岛津高效液相分析仪 ；GC-2014-C岛津气相色谱仪
3.3 实验方法
3.3.1 2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及冷凝器的500ml四口烧瓶中加入甲苯250ml，氨基硫脲46g（99%，0.5mol），滴加三氟乙酸63g（99%，0.55mol），滴加放热，控制滴加速度，使反应温度维持在30℃以下，半小时左右滴完。然后在30℃以下滴加三氯氧磷87g（99%，0.55 mol ），1～1.5小时滴加结束。缓慢升温，当温度升至60℃时，尾气有氯化氢放出，持续缓慢升温，在80～85℃之间保温脱氯化氢，直至尾气无氯化氢放出，经液相色谱检测氨基硫脲含量
3.3.2 2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及冷凝器的500ml四口烧瓶中加入83g2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑（0.5mol，含量98%），浓盐酸250ml（31%工业盐酸），搅拌降温至-10℃，滴加亚硝酸钠水溶液113g（38g亚硝酸钠溶于75ml水中），滴加温度维持0℃左右，1小时左右滴加结束。再在0～5℃保温反应半小时，加入尿素水溶液中和，直至淀粉碘化钾试纸变蓝。得重氮盐溶液备用。
在另一装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及冷凝器的1000ml四口烧瓶中，加入盐酸200ml，氯化亚铜10g，室温搅拌一刻钟，滴加上述制备的重氮盐溶液，滴加时间1小时左右，滴完后升温至40～50℃反应3小时，反应结束后，加入300ml二氯甲烷萃取分层，水相再加200ml二氯甲烷萃取，合并萃取液，先常压脱除二氯甲烷，再减压蒸馏收集43～47℃馏份（10mmHg）。得淡黄色油状液体2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑76g， 含量99%，收率80%。
3.3.3 氟噻草胺的合成
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及冷凝器的500ml四口烧瓶中加入200ml甲苯，2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺43g（98%，0.2mol）， 2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑38g（99%，0.2mol），搅拌降温至0℃左右，滴加30%的烧碱32 g（30%，0.24mol），滴加温度0～5℃，滴加时间1小时左右，滴完后在此温度下反应3小时，加入水100ml，静置分层，水层用50ml×2甲苯萃取分层，合并甲苯层，用10%盐酸中和至PH=6～7，80℃以下减压脱除甲苯，得氟噻草胺含量在98%左右，收率94%左右。
3.4 结果与讨论
3.4.1 2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑制备
3.4.1.1 脱水剂的影响
2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑成环过程中有一分子水生成，为了促进反应的进行，加入脱水剂，实验主要考察了不同脱水剂对反应的影响，实验结果见表1，实验表明三氯氧磷的脱水效果最好。主要是因为反应过程中生成的水，迅速被三氯氧磷分解成磷酸和氯化氢，促进了反应的进行。
3.4.1.2 三氟乙酸用量的影响
实验考察了主要原料三氟乙酸与氨基硫脲比例对反应收率及反应生成副产物的影响，因为反应过程中生成的副产物2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑对反应收率影响较大。实验结果见表2
实验结果表明：随着三氟乙酸：氨基硫脲摩尔比例不断增加，2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑收率不断提高，且副产物比例不断下降，但当三氟乙酸： 氨基硫脲摩尔比达1.1：1.0以上时，其变化不再明显，而且三氟乙酸价格昂贵， 因此选择三氟乙酸： 氨基硫脲摩尔比1.1：1.0为宜。
3.4.2 2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑制备
3.4.2.1 亚硝酸钠用量对收率的影响
改变亚硝酸钠用量，考察亚硝酸钠用量对收率的影响，反应结果见表3
表3表明，亚硝酸钠过量可以促进重氮盐的反应，但亚硝酸钠过量太多，不仅会发生偶合反应，也会导致重氮盐的分解，降低收率，而亚硝酸钠用量不足，又会生成重氮氨基化合物或偶氮化合物。2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑：亚硝酸钠摩尔比达1：1.1时，收率最高。
3.4.2.2 氯代温度对收率的影响
重氮盐在催化剂氯化亚铜作用下，温度升高，放出氮气，发生卤代反应，同时发生水解和偶合等副反应，氯代温度对收率的影响见表4
表4表明，2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑的收率随温度升高不断增加，当温度超过45℃以上，又加剧了水解、偶合等副反应，收率逐渐下降。适宜的氯代温度40～50℃。
3.4.3氟噻草胺的制备
3.4.3.1 反应温度对收率、含量的影响
表5说明，氟噻草胺合成在较低温度下进行，当反应温度升高到15℃以上，收率和产品纯度都明显下降，主要是因为中间体2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺在碱性条件下容易发生分解，温度升高加剧了它的分解，造成氟噻草胺含量、收率下降。
3.4.3.2 氢氧化钠对收率的影响
表6说明，氢氧化钠浓度低，氟噻草胺收率比较低，浓度达到30%以上，变化不太明显，考虑到生产成本，选择30%工业烧碱比较经济合适。
4 小结
氟噻草胺为含氟、含杂环类除草剂，具有杀草活性高、低毒、广谱、安全等优点，符合当今农药研究开发的新趋势，迄今为止，我国仍末有企业生产该品种。主要是中间体肼基二硫代甲酸甲酯制备对环境危害比较大，制约着该品种的工业化生产。本工艺以氨基硫脲为原料，经环合、重氮化制备中间体2-氯-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑，再跟2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺反应合成氟噻草胺。产品含量98%左右，总收率67.7%（以氨基硫脲计）。避开了肼基二硫代甲酸甲酯工艺，流程短，收率高、含量高、三废少。本工艺路线可行，原料易得，各步反应条件温和、收率高，使用常规反应设备，易于操作和控制，适合于工业化生产。