抗髓过氧化物酶抗体阳性韦格纳肉芽肿病肺损害的临床分析
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【摘要】 目的 提高对抗髓过氧化物酶（MPO）抗体阳性的韦格纳肉芽肿（WG）病患者的肺损害的认识。方法 自2002年3月至2008年1月，对确诊的8例有肺损害的韦格纳肉芽肿病患者的临床表现、实验室检查、影像学特点进行回顾性分析并结合文献进行复习。 结果 8例患者中，男4例、女4例，平均49．83岁。抗MPO抗体阳性4例，抗蛋白酶3（PR3）抗体阳性4例。抗MPO抗体阳性的WG患者，临床表现为发热4例，咳嗽、咳痰4例、咯血2例、呼吸困难1例、哮喘样发作1例；4例均累及上呼吸道和肾脏；胸部CT显示双肺单发或多发结节影2例、肿块影1例，双肺弥漫斑片影或磨玻璃影4例，肺实变影1例，结节性空洞1例及支气管扩张2例。误诊为肺癌、肺结核、军团菌肺炎、真菌性肺炎者各1例。结论 在国人的WG患者中，抗MPO抗体阳性可能并不少见。对临床表现为发热、肺部阴影伴抗MPO抗体阳性的患者应考虑WG的可能。
【关键词】 韦格纳肉芽肿病;肺损害;抗髓过氧化物酶抗体
Pulmonary manifestation of wegener’s granulomatosis patients with positive antimyeloperoxidase autoantibodies and clinical analysis
JU Yang, Fang Bao-min. Department of Respiratory Medicine, Beijing Hospital of Ministry of Health, Beijing 100730, China
【Abstract】 Objective To improve the understanding of clinical features of pulmonary of patients with MPO-ANCA positive wegener granulomatosis (WG). Methods 8 WG patients with pulmonary involvement were from Beijing hospital between 2002-2008. Data were retrospectively analyzed and the relevant literatures were reviewed. Results 8 patients fulfilled the diagnostic criteria of WG. 4 were male and 4 were female age ranged from 17 to 68, average 49.83 years. 4/8 were MPO-ANCA positive, 4/8 were PR3-ANCA positive. In patients with MPO-ANCA, pulmonary symptoms including fever(4/4), cough with expectoration(4/4), hemoptysis(2/4), dyspnea(1/4) and asthmatic outbreak(1/4). Extra pulmonary multiple system and organs were involved, mainly the upper airways and kidney. Chest radiogram showed bilateral solitary or multiple pulmonary nodules(2/4) or masses(1/4), multiple pulmonary ground-glass opacification or massive shadow(4/4), consolidation(1/4), cavitation in the nodules(1/4) and bronchiectases(2/4). 4/8 were misdiagnose as lung cancer, tuberculosis, legionella pneumonia and pulmonary fungus disease, respectively. Conclusion Patients with MPO-ANCA positive WG were common in Chinese. When patients with MPO-ANCA positive and present with fever and lung shadows, the diagnosis should be highly suspected.
【Key word】 Wegerner granulomatosis; Lung damage; Myeloperoxidase
韦格纳肉芽肿病（wegener’s granulomatosis,WG）是一种病因不明的累及中、小血管的坏死性肉芽肿性炎性疾病，主要累积上、下呼吸道和肾脏。有资料显示,其中肺受损达75%～95%[1]。WG是抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎的一种，以往认为抗蛋白酶3（PR3）抗体是WG的重要血清学标志。近年来北京医院明确诊断的WG病例中，抗髓过氧化物酶（MPO）抗体阳性的WG患者并不少见。为了解不同靶抗原阳性的韦格纳肉芽肿患者的肺部损害情况,现将本院确诊的8 例韦格纳肉芽肿病例的临床资料进行回顾性分析。通过分析该病的临床表现、影像学及实验室特点，提高对本病的认识，争取早期诊断、早期治疗，改善患者的预后。
1 临床资料
回顾性分析2002年3月至2008年1月，确诊的8例韦格纳肉芽肿的患者，均符合美国风湿病学会1990年制定的WG分类诊断标准[2]。收集患者临床资料和辅助检查资料，包括临床表现，血、尿常规、血沉、C反应蛋白及肾功能，肺部X线片或CT和组织病理学检查。
2 结果
2．1 一般资料及ANCA分布 8例WG患者均有肺部累及，男4例，女4例，年龄17～68岁，平均49．83岁。从发病到确诊的时间为60～185 d，平均111 d。其中，核周型ANCA（perinuclear ANCA,pANCA）阳性，抗原特异性ELISA证实识别抗MPO抗体3例（ 3/8），男1例、女2例；胞浆型ANCA（cytoplasimic staining pattern of ANCA，cANCA）阳性，抗原特异性ELISA证实识别抗PR3抗体3例（3/8），男2例、女1例； pANCA和cANCA同时阳性，识别抗MPO抗体 1例（1/8），女性；ANCA未分型1例（1/8），识别抗PR3抗体，男性。
2．2 临床表现（抗MPO抗体阳性与抗PR3抗体阳性的WG患者临床表现之比较，见表1。）
2．2．1 肺部症状 在4例抗MPO抗体阳性患者中，发热3例（3/4），咳嗽、咳痰4例（4/4），咯血2例(2/4)，气短、呼吸困难1例(1/4)，哮喘样发作1例(1/4)。
2．2．2 肺外器官受累情况 在4例抗MPO抗体阳性患者中，肾脏受累4例（4/4）表现为血尿、蛋白尿、血肌酐增高、急性肾功能不全；鼻受累4例（4/4）表现为鼻炎、鼻窦炎、鼻衄；耳受累2例（2/4）表现为耳鸣、听力下降、中耳炎、耳聋； 关节痛1例(1/4)；肌肉痛1例(1/4)；无眼受累症状及皮疹。
2．3 实验室检查 8例患者均外周血白细胞增高、血沉增快、C反应蛋白增高。
2．4 胸部影像学检查 在4例抗MPO抗体阳性患者中，双肺多发结节影2例（2/4），双肺弥漫斑片影或磨玻璃影4例(4/4)，支气管扩张2例(2/4)，肺实变影1例(1/4)，单发肿块影1例(1/4)，结节性空洞1例(1/4)。（抗MPO抗体阳性与抗PR3抗体阳性的WG患者胸部影像学检查之比较，见表2。）
2．5 病理检查 8例（8/8）患者均经组织活检确诊。经尸检证实1例(1/8)；经皮肺活检证实1例(1/8)；经肾脏活检证实2例(2/8)；经鼻黏膜活检证实2例(2/8)；同时经肾和鼻黏膜活检证实1例(1/8)；经鼻黏膜及经皮肺活检无阳性发现，后经肾穿刺活检证实1例(1/8)。
2．6 曾误诊疾病 在4例抗MPO抗体阳性患者中，先后误诊为肺癌、军团菌肺炎1例(1/4)，曾化疗2个疗程；误诊为肺结核1例(1/4)，曾抗痨治疗2个月；误诊为真菌性肺炎1例(1/4)。
3 讨论
韦格纳肉芽肿病是一种病因不明的累及中、小血管的坏死性肉芽肿性炎性疾病，因Wegener在1936年和1939年详细阐述了本病的病理表现而得名[3]。主要累积上、下呼吸道和肾脏。也可同时累及其他脏器。肺部受累是WG的基本特征之一，45％的病例在发病初期即有肺部受累表现，87％的病例在病程中累及肺脏[4]。最常见的症状为咯血、咳嗽、胸膜炎和呼吸困难。本组病例中，抗MPO抗体阳性的WG患者肺部受损的临床表现及实验室检查与传统的抗PR3抗体阳性者并无太大差别。其中表现为哮喘样发作1例，而这一症状鲜有报道，是否为抗MPO抗体阳性者的特有表现，或是偶然发生，仍需进一步探究。
WG最常见的胸部影像学表现为双肺单发或多发散在分布、大小不等、边缘模糊的结节影和/或肿块影。较大结节内可有空洞形成，多为厚壁空洞，较大结节边缘出现针刺状突起，最后变为星芒状纤维灶[5]。以上表现需与肺癌、肺转移癌、肺结核、血源性肺脓肿和肺真菌感染相鉴别。亦可表现为浸润性病变，其病理基础为肺出血[6]，在CT上与肺出血、肺炎、肺水肿等也难以鉴别。文献报道胸腔积液的出现率为14%～25％[7-9]，与病变累及胸膜有关。Lee等[7]认为小气道病变（包括支气管壁增厚和支气管扩张）亦为WG特征性表现之一，可达73％。本研究中，抗MPO抗体阳性的WG患者胸部影像学特征几乎涵盖了以上各种表现影，包括双肺多发结节影、单发肿块影、双肺弥漫斑片影或磨玻璃影、肺实变影、支气管扩张及结节性空洞。曾误诊为肺癌、肺结核、真菌性肺炎、军团菌肺炎。与抗PR3抗体阳性患者相比，抗MPO抗体阳性患者胸部影像学表现更加多样化，为误诊的主要原因，早期诊断难度更大。但由于本组病例数较少，是否2者之间在影像学表现上有显著差异，有待于进一步研究证实。
WG的最终确诊有赖于病理组织形态学诊断。由于组织学特征分布不均匀、活检部位局限、取材组织少等诸多因素，活检并非总能观察到WG的三个典型组织学特征即坏死、肉芽肿性炎及血管炎。本组中，1例患者先经鼻黏膜及经皮肺活检均无阳性发现，后经肾穿刺活检证实；另1例同时经肾和鼻黏膜活检证实。因此，单部位一次病理检查结果阴性不足以否认WG的诊断，应多部位、多次活检以明确诊断。如临床高度怀疑WG，而单部位一次病理无阳性结果，应尽早行多部位病理检查，以免误诊，延误诊治时机。
WG是ANCA相关小血管炎的一种。ANCA是一组针对中性粒细胞胞浆成分，于1982年首次被报道[10]。用间接免疫荧光法测定，其核型可分为cANCA和pANCA。以往认为PR3抗体是WG的重要血清学标志，约见于70%～90％的活动性WG患者，而MPO抗体仅见于5%～10％的WG患者[11]。可能由于抗MPO抗体阳性的WG患者在西方人群中较为少见，因此过去对这一亚组患者并未引起足够的重视。本组病例可见，抗MPO抗体阳性的WG患者亦呈多器官受累表现，但肌肉关节痛、皮疹、眼、耳受累的发生率低于抗PR3抗体阳性者，这与文献报道相一致[12，13]。目前研究均未发现抗MPO抗体阳性与抗PR3抗体阳性的WG患者，在肺部临床表现及影像学方面有统计学差异。然而，至目前仍未有专门的研究，系统阐述2者在肺脏受累各方面的差异。本研究可见，抗MPO抗体阳性的WG患者的肺部损害表现，与传统的抗PR3抗体阳性者差异不大，但有1例表现为哮喘样发作需进一步探讨。在胸部影像学的表现，更加多样化。而这种多样化的表现，更易误诊。但由于本研究病例数较少，难以得出肯定结果，有待于进一步研究证实。故对临床表现为发热、肺部阴影伴抗MPO抗体阳性的患者应考虑WG的可能。
总之，WG的肺脏受累较常见，且临床及影像学表现多种多样，结合上、下呼吸道及肾脏受累情况，以及ANCA阳性等指标亦应考虑到WG的诊断，而组织活检病理仍为确诊的金标准。在中国WG患者中，抗MPO抗体阳性者可能不占少数，而且它与传统的抗PR3抗体阳性者相比，在肺部损害的临床表现上更加多样化，易被误诊，需要进一步提高认识。
参考文献
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