替诺福韦酯相关肾功能损害的研究进展
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摘 要 替诺福韦酯（TDF）是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有良好的抗HIV、HBV作用以及服药方便、耐受性好、药物之间相互作用少等特点，已被批准治疗HIV感染，但上市后观察到可引起肾功能损害，包括血清肌酐水平升高、低磷酸盐血症、肾功能不全、肾功能衰竭和范可尼综合征等。TDF相关肾功能损害不容忽视，本文介绍其机制、临床表现和危险因素等，以期引起重视。
关键词替诺福韦酯 肾功能损害 HIV HBV
中图分类号：R978.7 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)11-0539-03
The research progress of tenofovir disoproxil fumarate-related renal disfunction*
ZHANG Li**，SHEN Yin-zhong***
（Shanghai Public Health Clinical Center，Fudan University，Shanghai，201508）
AbstractAs a nucleotide reverse transcriptase inhibitor，tenofovir disoproxil fumarate (TDF) has been approved for the treatment of HIV infection，which also has good anti-HBV effectiveness. Furthermore，it has advantages of convenient administration，good tolerance，less interactions，etc. However，many postmarketing observations found that TDF is associated with nephrotoxicity，including increase of serum creatinine levels，hypophosphatemia，renal insufficiency or failure and Fanconi syndrome. Therefore，TDF-related renal damage should be alerted. The mechanism and clinical manifestation of TDF-related renal damage and the research progress of the potential risk factors contributed to the TDF related nephrotoxicity are reviewed in this paper.
Key wordstenofovir disoproxil fumarate；renal function damage；HIV；HBV
替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂（NtRTI），口服后被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸酯后即能通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，从而呈现抗HIV作用。此外，TDF还具有抗HBV活性。美国FDA 2001年就已批准TDF用于HIV感染治疗，2008年又批准用于抗HBV治疗。TDF使用方便、可一日1次口服，HIV和HBV对其耐药发生率较低，引起血脂异常及胸腺嘧啶类似物相关毒性反应的发生率也较少，加之不经细胞色素P450酶系（CYP）代谢且不抑制CYP 3A4、CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 2E1活性，与其它药物之间的相互作用少，临床应用越来越广泛。美国卫生与公共服务部发表的指南已将TDF作为HIV感染者初始高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的首选药物之一，我国也已将其纳入免费HAART治疗的二线用药。TDF尤其适合HIV/HBV合并感染患者的抗病毒治疗，但我国目前尚未批准其用于抗HBV治疗。不过，葛兰素公司正在我国开展TDF治疗乙型肝炎的Ⅲ期临床试验，一旦在我国获得批准，将进一步优化我国艾滋病和乙型肝炎患者的抗病毒治疗方案，为我国的慢性乙型肝炎患以及HIV/HBV合并感染患者带来益处。
上市前的临床研究显示，患者口服TDF通常耐受性良好，不良反应发生率低且较轻。但该药上市后不时有其引起肾功能损害的报告，包括血清肌酐水平升高、低磷酸盐血症、肾功能不全和衰竭以及范可尼综合征（Fanconi syndrome）等。范可尼综合征以多种肾小管功能紊乱、骨髓造血功能衰竭为特征，导致贫血以及氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐和其它由近端或远端肾小管处再吸收的有机物或无机物从尿中流失过多，进而出现酸中毒、低磷酸盐血症、低钙血症、脱水、佝偻病、骨质疏松和生长过缓等表现。因此，TDF相关肾功能损害不容忽视。有文献报道在艾滋病抗病毒治疗中TDF相关肾毒性的发生率为4%～6%，Ⅰ～Ⅱ级血清肌酐水平升高的发生率为0.5%～11%，严重肾损害的发生率为0.5%，肾衰竭的发生率为0.3%[1, 2]。本文就TDF相关肾损害的研究进展作一综述，以期引起临床医生的重视。
1TDF是否与肾功能损害有关尚存争议
虽然上市前的临床试验没有发现TDF的使用与肾毒性有关，但临床试验通常有严格的纳入标准、排除了肾功能不全或有肾功能损害危险因素的病例，故上市前的临床试验并不能反映毒、副作用的全部状况。自TDF上市以来，已有不少研究者报告了TDF相关肾功能损害这一不良反应，有几项研究找到了肾毒性与TDF直接相关的一些证据，还有一些研究发现TDF会引起轻微的肾功能下降。但也有反对者表示，已报告的TDF引起的肾功能损害可能与一些混杂因素有关，并不能认为TDF与肾损害相关。
2003年3月18日至2005年12月1日，加拿大卫生组织在该国共收到22例TDF相关不良反应的疑似报告，其中10例涉及肾毒性[3]。Joel等研究发现，在接受HAART的HIV感染患者中，与其它核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）相比，TDF与患者的内生肌酐清除率的降低有明显的相关性。美国研究者认为，对于正在使用TDF治疗的HIV感染者，联合使用安福那韦和去羟肌苷与肾功能损害风险增加有明显相关性[4]。一项瑞士研究包括71例接受非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）/蛋白酶抑制剂（PI）治疗的HIV患者，其中使用TDF的患者46例、没有使用的25例，对治疗超过1个月的患者，持续监测其基础和治疗阶段的肾小球滤过率，15个月后进行横断面分析，没有找到TDF导致肾小管损害的明确证据。研究中虽有1.5%的患者因可疑的药物相关肾毒性而停止使用TDF，但所有受影响患者本身就有肾功能严重受损的基础。因此，研究者认为，对于没有肾病史的患者，TDF引起明显肾小管功能损害是罕见的[5]。Madeddu等[6]进行的一项前瞻性的多中心、随机、对照研究也认为，使用TDF患者的肾毒性发生率较低，发生肾功能损害似乎与并发疾病及严重的HIV感染有关。
虽然有关TDF的使用与肾功能损害是否相关的争议尚无定论，但大量的临床报告显示，与不使用TDF进行治疗的患者相比，使用TDF治疗患者的肾功能损害发生率的确较高[6]。因此，临床在使用TDF治疗HIV或HBV感染时仍需注意TDF引起肾损害的可能性。
2使用TDF患者发生肾功能损害的危险因素
TDF上市前及上市后临床试验的肾功能损害相关报告显示，患者存在基础肾功能损害、肝硬化、严重免疫抑制、低体重、TDF用药时间长、与肾毒性药物和可增加TDF浓度的药物联合使用等因素都可能增加肾功能损害的发生率。
Fuxa等[5]的研究显示，患者发生可疑的药物相关肾毒性可能与患者用药前肾功能已严重受损有关。Gallant等[4]也认为，随着TDF的长期使用，特别是那些HIV感染晚期、糖尿病或肾功能有基础损害的患者可能会出现一定程度的肾功能减退。
Blaas等[7]认为，肝硬化可能是接受TDF治疗患者发生肾衰竭的一个危险因素：他们报告了2例HIV感染患者在使用含TDF抗病毒方案治疗时发生急性肾功能衰竭，而这2例均患有肝硬化。这表明，患者如果有肝硬化的基础，在使用TDF治疗时就容易出现肾功能衰竭。肝病患者发生肾衰竭常常由肝肾综合征所致，内脏血管扩张导致血管收缩系统活跃，导致肾脏灌注和肾小球滤过减少，初期无明显的肾功能指标变化，潜在引起肾损害药物的蓄积，最终导致肾衰竭。因此，慢性肝病患者使用TDF应谨慎，且必须严密监测肾功能。肝硬化患者接受TDF治疗可能在数周或数月内发生肾功能损害。
在加拿大卫生组织收到的10例TDF相关肾毒性不良反应报告中，有3例联合使用了非甾体抗炎药（NSAID），而NSAID具有潜在的肾毒性，故推测在TDF治疗过程中使用肾毒性药物可能会增加肾衰竭的发生风险[3]。此外，HAART方案中同时含有TDF和利托那韦等PI时，PI可能影响TDF经肾脏清除，引起TDF浓度增高，导致TDF相关肾功能损害发生率增高。Blass等[7]报告的2例使用TDF发生急性肾功能衰竭的患者就合并使用了阿扎那韦和利托那韦。
相关研究[2, 3, 7]认为，使用含TDF的HAART方案治疗的艾滋病患者发生肾功能损害可能还与患者CD4+ T淋巴细胞计数低下（尤其是低于50/mm3）所致的严重免疫抑制、体重低于标准水平和年龄大于50岁有关。据推测，在CD4+ T淋巴细胞计数较低的患者中，TDF更容易诱导肾功能衰竭。
3TDF相关肾功能损害的临床表现和机制
TDF引起的肾功能损害程度通常较轻，一般仅表现为轻度血清肌酐水平升高和无症状的血磷水平降低，停药或减少药量后即可恢复。重症病例较罕见，常与药物过量或其它危险因素有关，临床可表现为肾性电解质紊乱、肾小管性酸中毒、肾性低血磷及骨质疏松、范可尼综合征、急性肾小管坏死型急性肾衰竭；病理改变可表现为近曲小管上皮细胞广泛水肿、细胞坏死、空泡形成和刷状缘萎缩、近曲小管细胞营养障碍和核过大、肾间质纤维化和淋巴细胞浸润，而肾小球和远端肾小管正常或轻度异常[1]。
TDF被吸收后迅速代谢为替诺福韦双磷酸酯，后者经肾小球滤过和肾小管分泌联合作用而经肾脏排泄。TDF相关肾功能损害可能与替诺福韦在近曲小管的蓄积有关：近曲小管的药物浓度增高，对线粒体毒性增强，线粒体数量减少导致近曲小管能量供应受限，进而影响近曲小管重吸收和分泌相关的主动转运。
4现阶段使用TDF需要注意的问题
1）避免同时使用TDF和其它肾毒性药物。如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、多黏菌素和NSAID等都具有肾毒性，在TDF治疗时使用这些药物可能会增加肾衰竭的发生风险。
2）开始使用TDF之前必须计算患者的内生肌酐清除率（Ccr）以评估肾功能情况。肾功能正常或有轻度损害的患者（Ccr≥50 ml/min）可安全使用TDF；但对那些有基础肾功能损害的患者，应依据患者的Ccr适当调整给药间隔时间（表1）。
3）治疗过程中注意监测患者的肾功能变化情况。肾功能正常或有轻度损害的患者，并用或不并用洛匹那韦/利托那韦都必须常规定期监测患者的肾功能，若出现有意义的降低，则须及时采取相应的措施。需要注意的是，对于合并较重慢性肾病或合并使用其它肾毒性药物、或使用可能影响TDF浓度的药物的患者，需更密切地监测Ccr或肾小管功能，如果出现进行性的肾功能下降，需及时进行剂量调整或停药；如发生肾近曲小管功能障碍，应考虑停止使用TDF。Patel等[8]对使用TDF发生肾功能衰竭相关文献进行回顾分析发现，73%的肾功能衰竭发生在TDF使用数月之后，27%发生在8周以内。他们还报告了1例用药前血清肌酐水平正常的患者在使用TDF 3周时出现肾功能不全、使用5周时发生明显的肾功能衰竭。因此，在使用TDF的数周至数月内均可能发生肾功能衰竭。
4）注意不良反应表现的滞后性。因已有TDF使用相关的近曲肾小管功能障碍致血磷丢失的病例报告、包括像范可尼综合征等严重不良反应，建议定期监测肾小管功能。如果患者出现肾小管功能降低，应针对患者的具体情况权衡利弊以决定是否停药。
参考文献
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[7] Blaas S，Schneidewind A，Glück T，et al. Acute renal failure in HIV patients with liver cirrhosis receiving tenofovir：A report of two cases［J］．AIDS，2006，20(13)：1786-1787.
[8] Patel SM，Zembower TR，Palella F，et al. Early onset of tenofovir-induced renal failure：Case report and review of the literature［J］．Sci World J，2007(7)：1140-1148.
（收稿日期：2011-05-03）