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从KDIGO贫血指南谈CKD贫血治疗策略

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自1989年美国食品与药物管理局(FDA)批准促红细胞生成素(ESA)上市以来,ESA已成为CKD透析和非透析患者贫血的常规治疗药物。

改善全球肾脏病预后组织(kdigo)近日颁布了CKD贫血临床实践指南,包括ckd患者贫血的诊断和评估、铁剂治疗贫血、ESA和其他制剂治疗贫血及输注红细胞治疗贫血四个部分内容。本文仅对其中关于ESA的治疗作一介绍。

KDIGO CKD贫血指南推荐意见

ESA初始治疗

推荐在初始ESA治疗前,应处理各种导致贫血的可纠正原因(包括铁缺乏和炎症状态)。(ⅠA)

在初始和持续ESA治疗时,推荐权衡利弊,评估患者个体减少输血和贫血相关症状的潜在优势和风险(例如卒中、血管通路损坏和高血压)。(ⅠB)

对于合并活动性恶性肿瘤的CKD患者,推荐在应用ESA治疗时应提高警惕,尤其是预期能被治愈的(ⅠB)、既往有恶性肿瘤史(ⅡC)或卒中史的患者(ⅠB) 。

对于血红蛋白(Hb)≥10.0 g/dl(≥100 g/L)的成人非透析患者,不建议开始ESA治疗。(ⅡD)

对于Hb<10.0 g/dl(<100 g/L)的成人非透析患者,建议根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状等情况,决定是否开始ESA治疗。(ⅡC)

对于成人CKD 5期透析(CKD5D)患者,为避免Hb跌至9.0 g/dl(90 g/L)以下,建议Hb在9.0~10.0 g/dl(90~100 g/L)时开始使用ESA治疗(ⅡB)。部分患者Hb>10.0 g/dl(100 g/L)时开始ESA治疗能改善其生活质量,因而需要个体化的治疗(未分级)。

ESA维持治疗

总体来说,不建议成年CKD患者应用ESA治疗以维持Hb>11.5 g/dl(115 g/L)。(ⅡC)

对于所有成人患者,不建议刻意应用ESA以将Hb升高至13 g/dl(130 g/L)。(ⅠA)

ESA的使用剂量

推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定ESA初始治疗剂量。(1D)

推荐根据患者Hb浓度、Hb浓度变化值、目前ESA剂量和临床情况调节ESA剂量。(ⅠB)

必须下调Hb浓度时,建议减少ESA使用剂量而非抑制ESA的作用。(ⅡC)

以下情况时需重新评估ESA使用剂量(未分级):患者存在ESA相关副作用;合并急性或进展性疾病,可能导致ESA反应低下。

KDIGO CKD贫血指南的制定依据

前述有关ESA指南内容制定的依据来自以下几个重要的临床研究。

CREATE和CHOIR研究以CKD患者为研究对象,分为高Hb组(13~15 g/dl)和低Hb组(10.5~11.5 g/dl),结果显示,在随访3年后,两组患者的心血管事件发生率无统计学差异。在CHOIR研究中,高Hb组患者的心血管住院率升高。

TREAT研究以2型糖尿病肾病贫血患者为研究对象,比较ESA与安慰剂的疗效差异,结果显示,两组患者的总病死率无显著差异;但当将Hb提高至较高水平(12.5 g/dl vs 10.6 g/dl)时,致死性和非致死性卒中的相对危险度将增高近1倍。

荟萃分析:2010年一项包含了27项研究(共10 452例患者)的荟萃分析显示,较高的Hb目标值与较高的卒中、高血压、血管通路血栓风险密切相关。

以上临床研究结果均支持较高Hb靶目标具有较高不良事件风险的观点。但也有研究者持不同观点,即虽然Hb靶目标>13 g/dl与心血管事件发生风险增加相关,但患者Hb若真达到了此目标,其病死率则降低;心血管事件发生风险的增加可能是ESA或铁剂等药物本身的副作用所致。

CKD贫血治疗策略

KDIGO贫血指南分别对CKD非透析和CKD 5期透析患者推荐了不同的Hb靶目标,同时兼顾患者的并发症,强调个体化治疗。该指南中Hb靶目标的下限低于既往指南推荐的水平。

从指南变化看,针对CKD贫血的治疗,临床医生应注意采取以下3项策略。

Hb达目标水平且稳定维持在目标范围内

完全纠正CKD贫血不能使患者获益更多,反而会给患者带来更多的临床不良事件。肾性贫血的治疗趋势是不仅要使Hb达到靶目标,更重要的是使Hb稳定维持在靶目标范围内,减少波动。

近期多项研究显示,在接受血透的CKD患者中,患者本身Hb的波动与病死率呈高度正相关。美国肾脏病数据库(USRDS)的资料显示,Hb的波动(特别是低于11 g/dl时)可显著增加患者的死亡和住院风险。

短效ESA较难将Hb维持在靶目标范围内,在维持治疗阶段,85%的患者剂量调整需要超过3次,而长效ESA在维持Hb水平方面具有显著优势。阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素β、聚乙二醇化的合成化合物红细胞肽、缺氧诱导因子调控剂等长效制剂,可使Hb稳定在靶目标范围内,减少剂量调整。

肾性贫血治疗的靶目标应个体化

在指南推荐的范围内,医生在临床工作中,应根据患者的年龄、性别、原发疾病类型、合并症、并发症以及血管通路情况等调整肾性贫血治疗的靶目标。针对不同患者的具体情况,权衡利弊进行个体化调整。

关注ESA使用的剂量和不良反应

2004 年一项针对同等Hb靶目标患者,给予不同剂量ESA(分四等级)治疗的研究显示,在达到同等靶目标下,ESA使用剂量越大者,病死率越高。

对于接受ESA治疗贫血的CKD患者,使用大剂量ESA是导致其心血管并发症较高的主要原因之一。其可能的原因是,大剂量ESA本身可能激活肾素-血管紧张素(RAS)系统、减少前列环素,导致血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖和血管增生,血管通路狭窄、血管重塑、肿瘤生长,血小板活化、E选择素及P选择素释放,血管性血友病因子(vWF)增加而引起血栓。

(摘编自中国医学论坛报,邱静静 整理)