抗菌药物临床应用方法及展望
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[中图分类号]R978.1 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）06（c）-180-02
随着医药科学的发展和发达国家医疗保险制度的完善，国外在临床抗感染治疗方面对抗菌药物序贯疗法极为关注。按照传统的观点，对于重度感染的患者，临床医生多采用胃肠外给药方式直至患者痊愈。而近几年来上述认识和用法有了很大改变。口服抗菌药物在治疗严重感染中所占的地位呈逐步上升的趋势。
1 序贯疗法在临床实施的依据[1]
序贯疗法(sequential therapy)，通常是指抗菌药物治疗严重感染性疾病时，初期采用静脉给药，当患者病情一经改善（通常在用药后3~5 d），迅速转换为口服抗菌药的一种给药方法[1]。又称转换疗法(switch therapy，transitional therapy)、阶梯疗法(stepdown therapy)、后继疗法(follow-on therapy)，也有学者认为这几种疗法间有一定的区别；序贯疗法是同一种药物不同剂型间的转换，阶梯疗法是从高一级抗菌药转为低一级抗菌药，转换疗法是同一级抗菌药不同药物之间的转换。而相同点则均是由胃肠外给药转为口服给药。序贯疗法的提出并逐渐被国内外医生实施，主要的依据如下：①对抗菌药物的药效学有了更深入的认识，认识到口服给药同样可达到有效的血药浓度。②近年来开发研制的许多新口服抗菌药，具有适宜的药效学和药动学特征，比一些老药有更长的半衰期、更好的生物利用度，在血清和组织中能达到较高的浓度，且临床疗效确切。③口服给药途径减轻了注射之苦，减少了与长期静脉输液有关的静脉炎、静脉血栓、肺栓塞等并发症。④口服给药可在家中进行，较胃肠外给药费用低得多，患者依从性好。⑤缩短了住院时间，加快了床位周转，增加了医院收入。
2 序贯疗法的药物选择
2.1氟喹诺酮类
21世纪抗菌药物领域将要开展沙星大战，因而，氟喹诺酮类的新药也不断涌现。该类药具有如下优势：①抗菌谱广，为杀菌剂；②抗菌活性强；③与其他抗菌药物无交叉耐药，因其作用机制是选择性地抑制细菌的DNA螺旋酶而不同于其他抗菌药；④大多数品种是口服制剂，口服吸收好、组织穿透力强、体内分布广，在组织和体液中浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；⑤半衰期相对较长，服用次数少，使用方便；⑥具有明显的PAE，可损伤静止期细菌；⑦不良反应大多数轻微。由此可见，氟喹诺酮类是序贯疗法的最佳选择。目前临床所选药物大多为环丙沙星与氧氟沙星。随着该类新药的相继问世(托氟沙星、司氟沙星、左氟沙星等)，则显示了更加优越的抗菌活性。
2.2 β-内酰胺类
现在研究证实，β-内酰胺类的最低杀菌浓度（MBC）与最低抑菌浓度（MIC）接近，其抗菌活性为时间依赖型。给药期间血药浓度超出致病菌的MIC的时间越长则抗菌活性越强。但当其血药浓度超出 MIC一定程度后，再增加药物浓度并不能增加抗菌活性。且β-内酰胺类对肠杆菌科无抗生素后效应（PAE）。这样，当血中药物浓度一旦低于致病菌的MIC，细菌就开始复制。因此，这类药的给药策略是：尽量延长给药期间血药浓度超出致病菌MIC的时间。要达此目的，其一是加大给药剂量、增加投药次数、持续静点给药或选半衰期长的药物。但这些方法弊病很多，既增加药费开支与患者痛苦，又使选药受限；若采用口服给药，相对价廉，既增加了投药次数又避免了创伤性给药之苦，且对一些感染可达到与胃肠外给药相同的效果。传统的β-内酰胺类由于口服吸收率低、抗菌谱窄，临床应用此类抗菌药物治疗严重感染时都采用间歇静脉给药，很少应用口服。新的青霉素类口服药如青霉素V钾和阿莫西林等克服了这方面的不足，疗效已得到确认，头孢菌素类也在这方面显示了较强的优越性，一些新的第2、3代头孢类如头孢呋辛、头孢唑肟、头孢克肟等增强了G-杆菌的抗菌活性，并有较长的半衰期，服用常规剂量即可达有效抗菌浓度，并维持较长时间，完全可代替注射剂治疗一些严重感染。
2.3 其他药物
还有一些抗菌药物，口服吸收后的血药浓度与静脉给药相似，有较好的生物利用度。如克林霉素、甲哨唑、TMP-SMZ等，不仅抗菌谱广，且与甲硝唑联用可产生协同作用，对许多微生物的抗菌活性优于第3代头孢菌素。
3 序贯疗法药物转换的三个阶段
临床治疗感染性疾病通常分三个阶段。第一阶段为治疗最初的2~3 d，这时感染的病原尚不明确，主要凭经验选择抗菌药并静脉内给药，以求感染部位的药物能迅速达到有效浓度，控制感染。第二阶段始于治疗的第4天左右，这时患者的临床症状通常有所改善，致病菌及其药敏结果也已明确，根据这些结果可选用针对性更强的抗菌药，若患者能口服药物并可较好吸收即可转换成口服治疗，即使是鼻饲的患者也可经鼻导管喂以研砟的药片或悬剂类型的抗菌药。第三阶段从治疗的第7天前后开始，此时患者的病情已稳定，一些患者在此期间仍住院主要就是为接受胃肠外抗菌药物治疗。若换成口服抗菌药物，患者可提前出院，在家中服药治疗。这样不仅有利于病情恢复，又节省了费用[2]。
4 序贯疗法的例证
国外一些专家在20世纪80年代中期就提出了序贯疗法，我国近年也有了进一步的研究。如国外学者Giamareiiou医生对1 000多例复杂性或单纯泌尿系感染患者的治疗进行了总结，认为每日一次氟罗沙星200 mg或400 mg口服治疗，作为胃肠外给药的替代方式是恰当的。再以社区获得性肺炎为例，开始时使用头孢唑肟钠1.0 g，静滴，1次/12 h。或头孢三嗪钠1.0 g，静滴，1次/24 h；当患者退热、咳嗽或呼吸困难改善、白细胞计数逐步降至或接近正常、胃肠道呼吸功能恢复正常时，立即行序贯疗法，即停止胃肠外给药，给予口服头孢克肟400 mg，1次/24 h。平均住院天数由原来的6 d变为4 d。
5 序贯疗法应注意的问题
5.1序贯疗法的适应证
序贯疗法主要用于治疗社区获得性肺炎、泌尿系感染、骨髓炎、盆腔炎、皮肤和软组织感染(选用的口服抗菌药多为头孢菌素类和氟喹诺酮类药)，并非所有的严重感染都适用。而治愈一些严重感染如感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎及一些中枢神经系统感染、眼内炎等，必须长期胃肠外给药。因这些感染需要较高的血药浓度而口服难以达到。
5.2 影响药物吸收的因素
有些口服抗菌药在药与药或药与食物之间的相互作用将会产生一些不同影响。如口服头孢菌素类的吸收率将会受食物影响，可使头孢呋辛酯吸收增加，头孢克洛吸收减少，头孢克肟不受影响。再如氟喹诺酮类药可与多价阳离子及制酸剂螯合，减少自胃肠道吸收。但近年研制的一些新药如司氟沙星、氟罗沙星则克服了这方面的不足，使不良反应降至最低。
6 序贯疗法的展望
序贯疗法今后的研究方向是扩大疾病范围和增加病例数量，加强微生物学和药动学的实验室研究，以寻求进一步的理论和临床支持。随着我国公费医疗制度的改革及国家医疗保险制度的完善，深入研究、积极推广序贯疗法，具有巨大的社会效益和经济效益。这就促使医生在保证疗效的同时选用价廉的药品和方案用于临床，而序贯疗法将在其中充当重要的角色。
[参考文献]
[1]蓝红.抗菌药物的序贯疗法[J]. 国外医药抗生素分册,1998,19(5)：388.
[2]陈杰，李筑颖，谭丹丹.抗生素序贯疗法治疗小儿支气管肺炎[J].中国医药导报，2007，4（8）：31-32.
（收稿日期：2008-01-07）