视网膜静脉阻塞危险因素及病理机制研究进展
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【摘要】 本文综述当前对视网膜静脉阻塞的认识。大体浏览其危险因素并讨论病理生理学机制，为防治提供可参考依据。
【关键词】 中央；半侧；分支；视网膜静脉阻塞；视力缺损
文章编号：1004-7484（2013）-02-1015-02
1 概述
视网膜静脉阻塞是继糖尿病视网膜病变之后最常见的视网膜血管疾病。根据视网膜静脉灌注阻塞的范围可大体分为视网膜中央静脉阻塞，视网膜半侧静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞。Hayreh发现以上每一种类型又可分为两种亚型。前两种又可被分为缺血型和非缺血型CRVO或HRVO，每一种亚型有不同的临床表现和预后。BRVO可被分为大部BRVO即一个象限以上的视网膜受损和黄斑部BRVO即仅有黄斑部视网膜受损[1]。
我们可通过一些参数来评估缺血程度，如视力缺损程度、相对瞳孔传入障碍（RAPD）的存在、眼底荧光造影上表现为视网膜毛细血管无灌注区的范围以及视网膜电图诊断报告如b波振幅下降，b：a值下降以及b波潜伏期延长。
RVO的大体表现包括：各种无痛性视力缺损伴随眼底改变，包括视网膜血管迂曲，视网膜出血（出血点和火焰型），棉绒斑，视盘水肿和黄斑水肿。在CRVO病例中，视网膜出血存在于四个象限中，而在HRVO病例中视网膜出血局限于上半部或下半部。在BRVO病例中，出血大多位于被阻塞的静脉所灌注的区域。视力缺损是由于黄斑水肿和缺血。
2 流行病学
由于许多RVO病例是无症状或是症状轻微的，仅在偶然体检时被发现，所以RVO在一个人群中的真实发病率是很难被统计的。然而，基于纵向人口研究可为估计该病发病率提供帮助。蓝山眼科研究所发现10年累计RVO发病率为1.6%，并且该病与年龄增长相关，尤以70岁以上人群多见。然而该病无性别及种族差异[2]。Beaver Dam眼科研究报道了一项15年累计CRVO发病率为0.5%。而BRVO的发病率大约为其三倍多：1.8%。据统计2010一年中全英国人口中新发RVO病例数为47，000人，在全美国人口中新发RVO病例数为150，000人[3]。Rogers et al做了基于美国、欧洲、亚洲及澳大利亚的人口综合分析发现，每年全世界大约1600万人至少一只眼罹患此病。此综合分析还提示了BRVO在亚洲和西班牙人中发病率高于白种人，但没有性别差异[4]。特别的，现在逐渐被人们认识到的特发性RVO也发生于年龄小于50岁的人群，在这一人群中CRVO更多表现为非缺血型。
3 病因学及危险因素
尽管RVO确切的病因仍难于捉摸，但很可能是继发于一个血栓形成事件。在CRVO病例中，血栓形成于穿过筛板的视网膜中央静脉或在视神经后段到筛板之间的某处，在多处迂曲的视网膜中央静脉中，靠后的阻塞较靠前的阻塞更易造成大范围的旁路血流通过阻塞段。在BRVO病例中，动静脉交叉处动脉对静脉的压迫造成湍流，这连同已存在的系统性心血管危险因素造成的血管内皮损伤共同参与激发了血栓形成。
为了明确RVO的病因学及相关危险因素，我们很自然地将可引起系统性静脉血栓（比如深静脉血栓）的因素与此做以比较。这两种疾病可存在共同的系统性心血管危险因素，这对于理解他们是不同的疾病，需要不同治疗策略及可引发不同的并发症很重要。
4 RVO中的系统性血管/动脉粥样硬化危险因素
文献中各种研究设计里入选患者特性和危险因素很难标准化。然而我们仍可得出这样的结论：系统性高血压可能是与所有类型的RVO最相关的独立危险因素，尤其对于老年人群（年龄大于50岁）。在这一人群中未控制和新发现的高血压很常见，并且当血压控制欠佳时会发现同一眼或另一眼的RVO再发。O’Mahoney et al对21份研究结果进行了meta分析，他得出结论说高血压与CRVO（合并OR=3.8）和BRVO（合并OR=3.0）有重要相关性。关于高脂血症横断面研究中对高血脂的定义虽存在差异，但发现高脂血症人群中RVO（CRVO和BRVO）病例数为正常对照组的两倍[5]。Cheung et al也报道了高血压和高脂血症是RVO的两个独立危险因素。糖尿病和RVO的相关性较弱，在所有横断面研究中尚未获得一致认识，但其与CRVO相关性强于BRVO[2]。
5 血液学紊乱和其他系统性异常
血液粘性增加如骨髓增生异常是与CRVO相关但不常见的疾病。同样可引起系统性血管炎（比如Bechet’s病和结节性多动脉炎），一些罕见系统性炎症（结节性多动脉炎、肉样瘤病、Wegener’s肉芽肿、肺—出血—肾炎综合征）也可以引起视网膜血管病变导致RVO，尤其在年轻人群。RVO的原因和治疗方法与其潜在系统性疾病及控制原发病密切相关。
近年来血栓形成倾向对于RVO（尤其是CRVO）的发展的越来越多得到关注。血栓形成倾向指因为凝血系统异常（通常是静脉）发展为血栓的倾向。它可以是先天性（如V Leiden因子，高同型半胱氨酸血症和蛋白C、蛋白S和抗血栓缺陷）或获得性（如抗磷脂综合征），在年轻人群中的意义更大。然而Fegan在关于CRVO和血栓形成倾向的综述中认为在CRVO和蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III缺乏，V Leiden因子/激动蛋白C抵制的相关联系仍缺乏一致的证据认识[6]。大多数研究使用单一检测方法和不同类型的鉴定试剂，再者研究因样本量小或缺乏合适的对照组而缺乏说明数据具有真实统计学差异的意义。
在抗磷脂综合征（APS）中，抗磷脂抗体激活凝血级联反应导致动脉和静脉血栓栓塞。可检测抗体（用抗心磷脂抗体检测）或用狼疮抗凝法检测凝血反应。上达8%的APS患者有眼部症状，在Fegan的综述中，8个研究中的4个表明APS与CRVO有重要相关性[6]。我们仍需进一步深入研究APS与RVO有何联系。
同型半胱氨酸是蛋白质分解为氨基酸过程中的自然产物。很多原因可致高同型半胱氨酸（包括罕见酶缺乏导致高胱氨酸尿症）血症，可诱发动脉或静脉血栓。有研究质疑了在缺乏有关联性的病史的RVO病例中做大量有关血栓形成倾向实验的必要性。但他们的结果也表明高同型半胱氨酸血症与CRVO显著相关，推荐对叶酸和维生素B6和B12正常的患者检测同型半胱氨酸水平。
根据当前证据不推荐对所有RVO患者行综合性血栓形成倾向筛查，但对于曾有血栓栓塞事件史的老年人和无其他危险因素的年轻患者可保留此项检查。
6 青光眼/高眼压症
RVO（尤其是CRVO）中发生青光眼/高眼压症已被广泛报道，眼病控制研究所曾报道在CRVO患者中存在OR=5.4的青光眼病史[7]。虽然在青光眼患者筛板的变形可扭曲该眼视网膜中央静脉，但是其病理生理机制尚不明确。
7 家族性RVO
家族聚集性RVO（尤其是CRVO）已被报道尽管数量很少。有趣的是这些病例更多见于双眼，发病年龄比散发病例更小。
8 口服避孕药/克罗米芬柠檬酸盐CC
Maria et al报道了数例在应用垂体促性腺激素（选择性雌激素受体调质SERM）CC促排卵的育龄期妇女中发生一过性黑曚，中心暗点，视象存留（短暂性闪光感）等情况，眼底检查确诊为RVO（尤其是CRVO）[8]。并且视力受损及眼底改变随及时停药有所恢复。这提示RVO与药物引起的内分泌应答事件有相关性。
9 夜间动脉低压与CRVO
由于解剖结构异常，部分人视网膜除了视网膜中央动脉，另有一套源于脉络膜血管系统的睫状视网膜动脉供应。Hayreh研究了38例合并有睫状视网膜动脉阻塞（CLRAO）的CRVO患者发现常常在一夜过后晨起时发现视力下降明显，尤其是给予夜间降压治疗和直立性低血压患者。他认为夜间动脉压降低使供应视盘的睫状视网膜动脉压降低，夜间长时间低动脉压造成血流动力学阻塞-睫状视网膜动脉灌流区无循环进而诱发视网膜梗死[9]。这一认识对于CRVO合并有暂时性高血压和“白大衣高血压”的患者的降压治疗有重要意义，因为过度积极降压可诱发进一步视力损害。
10 其他相关危险因素
文献中报道较多的相关危险因素还包括：年龄、慢性肾病、头部外伤、脑血管意外、缺血性心脏病、胃肠疾病、动静脉畸形、玻璃膜疣、脂代谢异常、肥胖指数、OSAS、吸烟、嗜酒、血细胞比容、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。这些因素与以上主流危险因素存在相关性，尚无多中心随机对照研究做以论证。
在视网膜静脉阻塞中黄斑水肿是最常诱发视力缺损的。对黄斑水肿病理机制的认识可以反过来理解治疗视网膜静脉阻塞的新方法的原理。
视网膜静脉栓塞会导致眼部部分血流阻塞。根据Starling’s法则，继之而来的静脉腔内压升到足够高将导致血液成分外漏。这将增加视网膜内组织间液和蛋白质的含量。后者将增加组织间液肿胀压，使组织水肿持续，阻碍毛细血管灌注，诱发缺血。Campochiaro et al认为这种缺血并非全或无的二分法，那些被定义为非缺血型的患者仍有不同程度的视网膜缺血[10]。
我们已经认识到炎症可影响玻璃体视网膜疾病包括视网膜静脉阻塞的发生和发展。Yoshimura et al发现在CRVO患者玻璃体腔中可溶性细胞活性白介素（IL）6和8，单胞化学吸引剂蛋白1（MCP-1）和血管内皮生长因子（VEGF）含量显著提高[11]。Funk et al也论证了CRVO患者房水中这些因子的含量较对照组的高[12]。这些因子间相互作用机制尚需进一步推究但使我们对于VEGF灌流作用的认识逐步增加。这是由于组织缺氧比如视网膜缺血，它可以通过酪氨酸激酶途径在内皮细胞膜结合受体上扮演血管源性和血管渗透因子角色。Ozaki et al阐述了向兔子和灵长类动物玻璃体腔内植入人类重组VEGF缓释颗粒会导致视网膜血管扩张，血-视网膜屏障的崩解和视网膜新生血管形成的结果[13]。Noma et al报道了BRVO和CRVO患者房水及玻璃体腔内VEGF和IL-6水平增高[14-15]。VEGF和IL-6的水平与黄斑水肿严重度和视网膜缺血（毛细血管无灌注）的范围相关。
突然性视网膜缺血可能发生于BRVO中，但发生于CRVO的几率可能更多且将会产生过多的VEGF产物。VEGF是由视网膜上视网膜色素上皮细胞、内皮细胞、Müller细胞等眼组织细胞产生的。Boyl et al发现房水中VEGF水平与虹膜新生血管形成过程和缺血型CRVO患者的血管渗透能力有密切关系[16]。根据Starling’s法则，由VEGF介导的过度的血管渗透可促进黄斑水肿的发生。故猜测有这样的理论：即使原发静脉阻塞解除（例如通过旁路血管形成），黄斑水肿仍可持续更长一段时间因为VEGF介导的血管渗透性的自我持续循环可导致黄斑水肿、毛细血管损伤和视网膜缺血，激发更多的VEGF和其他炎症细胞因子的释放，从而导致慢性黄斑水肿。
11 结论
RVO是一种多因素共同参与形成的严重危害人类视功能的疾病，在目前所知的各种亚型中其病理生理学机制尚不明确，但我们可通过详细地询问病史和采集必要的检查结果来随访研究这类疾病，并且需和内科、儿科、妇产科医师交流协作及时捕捉患者病情并给予相关健康宣教和必要干预，系统随访患者病情变化以期提供可靠的预防指导。
常规病史采集和检查总结如下：
11.1 病史要点 发病时间、症状、环境、相关事件（详细的服药史）、病情演变（诊治经过）、既往系统病史、个人史。
11.2 眼科检查 视力（普查和验光）、眼压、视野、眼科B超、视网膜电图、视觉诱发电位、眼底镜检查、眼底荧光造影、OCT。
11.3 一般检查 血压（动态24小时）、生化、血常规、凝血功能、心电图。
11.4 个体化检查 （血）同型半胱氨酸、颈部血管超声、免疫等根据情况必要时检查。
关于年龄相关性黄斑变性新生血管（n-AMD）的研究表明玻璃体腔内注药是可被患者接受的。目前皮质类固醇激素和抗VEGF类药物已成为治疗RVO的首选，但是RCTs还没有直接作以比较。皮质类固醇作用时间可持续几个月故可作为库存备药，但其眼压升高和白内障的高发生率使其魅力大减。玻璃体腔内注入抗VEGF药物副作用轻但目前作用时间短暂常常需要频繁注药。这两种药物用于对症治疗均无明确的终点疗效并且具有高反复率和重复注射快速产生免疫效应。根据Matsumoto et al所观察的结果治疗后黄斑水肿反弹较治疗前会更明显[17]。对于缺血型CRVO全视网膜激光光凝术（PRP）被推荐使于眼前段、视盘或视网膜新生血管形成时[18]。
目前我们采用各种可能的方法来保持黄斑干燥（避免由慢性黄斑水肿导致的不可逆性的损伤）和滴灌以使足够有效的侧支循环得以建立，以期望出现明确的治疗RVO的方法。
参考文献
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