国产氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的有效性和安全性

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[摘要] 目的：比较国产氯吡格雷（泰嘉，Talcom）和进口氯吡格雷（玻立维，Plavix）治疗急性冠脉综合征的有效性和安全性。方法：将166例急性冠脉综合征患者随机分为两组，泰嘉治疗组和玻立维治疗组各83例，随访12个月以上，观察冠脉造影情况和主要心血管事件发生率。结果：玻立维治疗组再发心绞痛、非致命性心肌梗死、再次血运重建、支架内亚急性血栓和再狭窄及死亡的发生率分别为4.8%、1.2%、1.2%、1.2%、2.4%和1.2%，而在泰嘉治疗组分别为3.6%、1.2%、1.2%、1.2%、2.4%和1.2%，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：与进口氯吡格雷相似，国产氯吡格雷治疗急性冠脉综合征是安全、有效的。

[关键词] 血小板抑制剂；氯吡格雷；急性冠脉综合征；血栓

[中图分类号] R541 [文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2011）04（b）-064-03

Efficacy and safety of Domestic Clopidogrel for acute coroanry syndrome

CHEN Xiaolin, LIU Tingting, YU Zehong, TANG Lijun, WANG Xiaoxia

Department of Cardiology, Angiocardiopathy Institute (the People′s Hospital) of Jiangmen City, Jiangmen 529000, China

[Abstract] Objectives: To compare the efficacy and safety of Domestic Clopidogrel (Talcom) with imported Clopidogrel (Plavix) in patients with acute coronary syndrome (ACS). Methods: 166 patients with ACS were randomly invided into Talcom group (n=83) and Plavix group (n=83). During over 12 months follow-up, coronary angiographic outcome and major adverse cardiac events were observed. Results: The ratio of recurrent angina pectoris, non-fatal myocardial infarction, revascularization, in-stent thrombosis and restenosis and mortality were 4.8%, 1.2%, 1.2%, 1.2%, 2.4% and 1.2% respectively in Plavix group vs 3.6%, 1.2%, 1.2%, 1.2%, 2.4% and 1.2% respectively in Talcom group (P＞0.05). Conclusion: Similar to Plavix, Talcom for acute coronary syndrome is safe and effective.

[Key words] Platelet inhibitor; Clopidogrel; Acute coronary syndrome; Thrombosis

PCI-CURE[1]、PCI-CLARITY[2]和CREDO[3]等临床研究奠定了氯吡格雷在急性冠脉综合征经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的应用地位，有效地减少了支架内血栓形成及再狭窄，降低了临件的发生率，改善了患者的预后。进口氯吡格雷（玻立维）的价格昂贵，对国内经济欠发达地区（尤其是农村和偏远山区）的患者来说是一个很重的经济负担。近年来出现了有关国产氯吡格雷（泰嘉）应用的报道，本文观察国产氯吡格雷在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）应用的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年1月～2009年12月连续在我院诊治的符合急性冠脉综合征诊断标准并在发病12 h内成功施行PCI的患者166例，随机分成两组，其中国产氯吡格雷（泰嘉）组和进口氯吡格雷（玻立维）组，各83例。两组在性别、年龄、发病时间、梗死部位及心血管危险因素（如糖尿病、高血压、高脂血症及吸烟史）等方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 方法

患者入院后即刻给予肠溶性阿司匹林300 mg嚼服，氯吡格雷300 mg口服；由医护人员经绿色通道护送至导管室。采用股动脉和桡动脉入路，按Judkins方法行选择性冠状动脉造影和PCI。对下壁心肌梗死的患者行PCI前常规放置右室临时起搏电极导管，对低血压和心原性休克患者在IABP支持下行PCI术。支架置入成功的标准：影像学上至少有两个相互垂直的投照，使用指定支架达到残余直径狭窄＜q20%（目测法），无内膜撕裂及夹层，TIMI血流3级。

术后患者均送回CCU，给予心电监护。使用血管闭合器的患者局部加压包扎，沙袋压迫3 h，平卧6 h；未使用血管闭合器的患者术后带鞘返回CCU，4～6 h后拨出鞘管，局部加压包扎，沙袋压迫6 h，平卧12 h。皮下注射低分子肝素钠0.4～0.6 ml，2次/d，维持5 d。术后酌情使用硝酸酯类、他汀类、β受体阻滞剂及长效钙离子拮抗剂等。术后抗血小板治疗方案为拜阿司匹林300 mg/d ，4周后改服100 mg/d，长期口服；氯吡格雷75 mg/d口服≥12个月。

随访：出院后定期进行门诊和电话随访（8～14个月），记录用药情况、心脏不良事件（再发心绞痛、急性非致死性心肌梗死、死亡、靶血管重建及主要心血管事件等）。所有患者在PCI术后6～9个月复查冠脉造影。

1.3 统计分析

应用SPSS 13.0统计软件。计数资料应用χ2检验，计量资料应用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者冠脉造影及PCI情况比较

两组支架置入前的血管造影基线情况差异无统计学意义，梗死相关血管的分布、病变特征、支架长度、支架内径、支架扩张峰值压力、手术操作时间以及术后TIMI血流分级等方面差异均无统计学意义，见表2。

2.3 随访结果比较

玻立维治疗组6例（7.2%）发生主要心血管事件，而泰嘉治疗组5例（6%）发生主要心血管事件，两组主要心血管事件发生率差异无统计学意义；冠脉造影发现支架内血栓形成及支架再狭窄的发生率差异均无统计学意义。见表3。在其他不良反应方面：玻立维组8例发生皮疹，而泰嘉组有9例发生皮疹；两组各有3例发生粒细胞减少，各有1例发生牙龈出血，均无脑卒中事件发生。

3 讨论

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PCI治疗大大改善了急性冠脉综合征患者的临床结果和预后，但支架内血栓形成和再狭窄则削弱了其近期和远期疗效。药物冼脱支架（drug eluting stent，DES）较裸金属支架（bake mental stent，BMS）明显降低了支架内再狭窄的发生，但支架内血栓日益引起广大介入医师的关注。Camenzind等[4]在2006年9月的ESC/WCC上公布了一项临床荟萃分析，结果表明DES治疗患者死亡或Q波心肌梗死的发生率高于BMS治疗患者（SES vs. BMS：6.3% vs. 3.9%；PES vs. BMS：2.6% vs 2.3%），他认为DES有较高的临床血栓事件发生率。同年ACC会议上公布的BASKET-LATE[5]研究结果显示DES治疗患者停用氯吡格雷后1年期间发生死亡和心肌梗死风险高于BMS治疗患者（4.9% vs. 1.3，P=0.01）。这些研究表明，DES是伴随支架血栓而诞生的。

导致支架内血栓形成的因素是复杂的：其一为DES本身，支架上的药物和涂层引起的局部炎症反应，导致支架内皮化延迟，易形成血栓；其二为病变因素，研究发现长病变、偏心病变、严重病变及分叉病变PCI术后易发生支架内血栓；其三为临床因素，高龄（＞75岁）、女性、糖尿病、高血压及心功能不全者容易发生支架内血栓；其四为介入操作因素，支架类型、长度、直径、最大释放压力，支架的贴壁情况、内膜有无撕裂及夹层残余狭窄的程度等都影响支架内血栓形成。目前公认血小板激活及它所引发的纤维蛋白原沉积是PCI术后支架内血栓形成的主要病理生理基础。氯吡格雷是有效的抗血小板制剂之一，它选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体结合，进而抑制ADP与糖蛋白GpⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，可显著降低血栓事件。近年来公布的PCI-CURE和CREDO等多个大规模临床试验已经确立了氯吡格雷在急性冠脉综合征PCI术中的应用地位。

本研究将国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在治疗急性冠脉综合征中的疗效和安全性作了对比研究，结果发现，在12个月以上的随访期间，两组患者主要心血管事件的发生率无显著差别（泰嘉组为6%，玻立维组为7.2%，P＞0.05），其中两组各有1例在1个月内发生急性心肌梗死，造影证实为支架内血栓，并成功进行再次血运重建。支架内血栓的发生率为1.2%，与文献报道一致。结果表明，国产和进口氯吡格雷均可有效预防支架内血栓形成，减少临床心血管事件的发生；而在胃肠刺激、皮疹、出血及粒细胞减少等副作用方面两组亦无差异，且均无严重出血和脑卒中事件发生；这说明国产和进口氯吡格雷在治疗急性冠脉综合征时同样是安全的。国产和进口氯吡格雷的生物等效性、相似的抗血小板聚集和活化作用可解释本研究的结果[6-7]。另外，两组患者在临床危险因素、病变特征，支架类型、长度、直径、最大释放压力等影响支架内血栓形成因素方面差异均无统计学意义，因而得出的结论是可信的。

[参考文献]

[1]Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study [J]. Lancet,2001,358(9281):527-533.

[2]Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study [J]. JAMA,2005,294(10):1224-1232.

[3]Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial [J]. JAMA,2002,288(19):2411-2420.

[4]Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern [J]. Circulation,2007,115(11):1440-1455.

[5]Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, et al. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting versus bare-metal stents [J]. J Am Coll Cardiol,2006,48(12):2584-2591.

[6]朱永锋,李继福,李贵双,等.国产和进口氯吡格雷对不稳定性心绞痛患者血小板功能的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2004,6(6):377-379.

[7]李志娟,董平栓,杨旭明,等.国产和进口氯吡格雷对经皮冠状动脉介入术后血小板功能的影响[J].中国介入心脏病学杂志,2006,14(4):208-210.

（收稿日期：2010-12-28）

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