鼓室注射布地奈德混悬液对合并2型糖尿病的特发性突聋患者的疗效分析

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【摘要】目的：对合并糖尿病的特发性突聋患者在相同静脉用药基础上分别予以口服强的松或是鼓室注射布地奈德混悬液的疗效进行初步观察。方法：采用随机对照方法将符合纳入标准且合并2型糖尿病度特发性突聋患者84例（87耳），随机分为A组（口服强的松组）及B组（布地奈德混悬液鼓室注射组）各42例，在相同静脉用药及控制血糖的基础上，分别行口服强的松或鼓室注射布地奈德混悬液。结果：将纯音听力改善程度分为痊愈、显效、有效、无效4个等级作为疗效判定标准，进行单向有序分类资料的秩和检验，Mann-Whitney U 检验的结果显示，Z = -2.205，P=0.027，两组间的疗效差异有统计学意义，布地奈德混悬液鼓室注射组疗效更好。同时对两组患者血糖测定的异常次数行 检验，chi-square检验的结果显示， = 29.848，P

关键词：特发性突聋，2型糖尿病，布地奈德混悬液，强的松

特发性突聋（idiopathic sudden deafness）常常是因为病毒感染或内耳血供障碍导致的原因不明的突发性感音神经性聋，是突发性聋的一个亚型。该病患者的听力常常在数分钟、数小时或3天以内患者的听力降低到最低点。目前推荐对突发性聋的治疗方案为改善内耳微循环、糖皮质激素类药物、降低血液黏稠度、神经营养药物等[1]。但是在对部分合并有糖尿病的特发性突聋患者，由于糖皮质激素可增加糖原异生，导致外周对葡萄糖利用减少，可能引起糖尿病的加重。那么，对这部分患者既要考虑其基础疾病的治疗，另一方面又要考虑积极挽救其听力，怎样合理使用糖皮质激素？我们对于自2011.03到2014.02在我科住院治疗的84名合并2型糖尿病的特发性突聋患者在相同基础治疗的基线上，分别给予口服强的松或是鼓室注射布地奈德混悬液的治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象

2011年03月01日-2014年02月28日因特发性突聋且合并2型糖尿病在我科住院治疗的84名患者（87耳），其中男性46例，女性38例。这些患者均符合以下纳入标准。通过EXCEL软件产生随机数字，将入组的患者在进行相同静脉途径给药的基础上，随机分为口服强的松组（A组）及鼓室注射布地奈德混悬液组（B组）。

1.1.1纳入标准：

（1）年龄30-60岁

（2）经纯音听阈测定，患者发病情况及听力状况符合2005年《突发性聋的诊断和治疗指南》[1]，同时经影像、实验室检查，排除了听神经瘤等其它疾病。入组时测定患者0.5、1.0、2.0、4.0kHz的平均听阈作为初始听力。

（3）2型糖尿病的诊断符合2010年版“中国2型糖尿病防治指南”[2]。

（4） 发病时间在1周以内。

1.1.2 排除标准：

（1）确诊为梅毒、AIDS、肿瘤、颅脑外伤。系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、大前庭导水管综合症、梅尼埃病的患者。

（2）年龄在30岁以下和60岁以上者。

（3）检查发现患全身性疾病可能影响该病治疗用药的患者，如：肝硬化、肾炎、内分泌紊乱、心脏病患者。

（4）哺乳或妊娠期妇女。

2 治疗方法

2.1 综合治疗措施

两组患者均进行为期14天的相同的基础治疗，方法为：

（1） 一般治疗：适当休息、镇静；

（2） 强化生活方式的干预，如嘱患者摄入低脂饮食，脂肪热量

（3） 静脉用药，包括：

① 环磷腺苷葡胺注射液（30mg/支，成都力思特制药股份公司，国药准字H20058193），120mg，加入0.9%氯化钠500ml静脉滴注，一日一次；

② 银杏达莫注射液（5ml/支， 贵州益佰制药股份有限公司，国药准字H52020032，15ml，加入0.9%氯化钠500ml静脉滴注，一日一次；

③ 前列地尔注射液（5μg/支，海南碧凯药业有限公司，国药准字h20103292），10 μg，加入0.9%氯化钠10ml缓慢静脉滴注，一日一次。

（4） 控制血糖治疗：两组患者均采用便携式血糖仪进行毛细血管血糖检测，监测每日三餐前及餐后2h血糖。根据本院内分泌科会诊建议，针对每位患者选用个体化的血糖控制方案，包括口服降糖药（二甲双胍片或磺脲类等）。在口服降糖药血糖控制不佳时，皮下注射基础胰岛素或预混胰岛素，注意根据血糖变化调整胰岛素注射时间、用量及种类。住院期间患者血糖控制目标为：血糖（空腹）3.9-7.2（mmol/L），非空腹≤10.0（mmol/L）[2]。治疗期间注意血压、血脂的控制。

2.2 A、B两组分别采用的治疗措施

在相同综合治疗的基础上，A、B两组分别采用的治疗措施如下：

A组：口服强的松（5mg/片，浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207），40mg/天，连用5日，然后每3日减量10mg，14天的治疗结束时停药。

B组：患者平卧位，头部偏向非注射侧约45°，注射侧患耳朝上，75%酒精棉签消毒外耳道。将2%盐酸丁卡因（南京新百药业，国药准字H20084330）约0.3ml适当加温至与体温相当，在0°耳内镜直视下，注入外耳道内段，对鼓膜进行表面麻醉约5分钟，然后以吸引器吸净。以鼓膜穿刺针经鼓膜紧张部前下或后下象限注入温度与体温相当的布地奈德混悬液（AstraZeneca Pty Ltd，注册证号H20090903）0. 3 m l， 缓慢注药（推药时间3-5min），然后患者保持原20min，尽量避免吞咽动作。注射后嘱患者保持患耳清洁干燥，勿进水，勿滴药。隔日注射一次， 共五次。

3 疗效评价标准

参照“2005年济南标准”[1]，制定本研究的疗效评价方法，以0.5、1.0、2.0、4.0kHz纯音听阈测定的均值为参考值，疗效分为痊愈、显效、有效及无效4个等级水平：

痊愈：平均听阈恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平。

显效：平均听阈提高30 dB以上。

有效：平均听阈提高15～30 dB。

无效：平均听阈改善不足15 dB。

4 统计分析

使用SPSS19.0统计软件，计数资料采用 2检验，计量资料采用F检验或 检验，等级资料采用非参数检验的Wilcoxin秩和检验或Ridit分析。

5 结果

5.1 完成研究情况

参加治疗的84例患者全部按要求完成治疗。完成治疗的患者均按要求用药，治疗期间未采用其他方法治疗。

5.2 均衡性分析

本研究对年龄、性别、平均听力损失程度等基线资料进行了均衡性检验。经统计学处理，各因素的差异无统计学意义（P>0.05），说明两组患者基线水平均衡性较好，有可比性 （表1）。

5.3 疗效评价

两组患者在治疗前及完成14天的治疗后进行纯音听阈测定，疗效情况统计如表2。

对以上数据进行单向有序分类资料的秩和检验，Mann-Whitney U 检验的结果显示，Z = -2.205，P=0.027，P

5.4 糖尿病的控制情况

84名患者住院期间均监测每日三餐前及餐后2h血糖，每位患者共6次/日。以血糖（空腹）3.9-7.2（mmol/L），非空腹≤10.0（mmol/L）为正常，高于/低于该范围为异常。对所有患者在住院控制血糖治疗过程中，出现异常血糖的次数进行统计（表3）：

对以上数据进行完全随机设计四格表资料 检验，Chi-square检验的结果显示， = 29.848，P

5.5 鼓室注射布地奈德混悬液的局部不良反应情况

A组（鼓室注射布地奈德混悬液组）患者在鼓室注射时，有13例患者有耳部轻微疼痛不适，放慢注射速度，约数分钟后患者耳痛消失；4例患者耳部轻微灼痒不适，注射后4小时内逐渐消失；7例患者出现眩晕，注射完毕嘱患者卧位休息约10分钟后眩晕消失。治疗期间，无鼓膜穿孔、流脓等中耳炎的表现，无耳痒、持续性耳痛，无与注射药物相关的持续性眩晕、恶心、耳闷等状况。

6 讨论

特发性突聋是原因不明的突然发生的感音神经性聋，可能的病因学有：1）病毒感染；2）内耳供血障碍。内耳迷路动脉是终末动脉，如果该动脉血液高凝性或是患者的全血滤过率和红细胞滤过率受损，或是迷路动脉分叉处发生动脉粥样硬化，或是迷路动脉解剖变异，或是交感神经兴奋性增强导致血管痉挛，那么内耳毛细胞血供不足，就有可能发生听力的异常。糖尿病患者微血管的病变风险常常大于其他患者。糖尿病患者毛细血管基底膜增厚和微血栓的形成，微血管和为血流水平上形态功能和代谢发生严重障碍，从而造成组织器官的损伤。由于内耳迷路动脉的解剖特点以及糖尿病相关的微血管病变的高风险性，糖尿病患者患突聋的风险性也较高，且听力恢复的情况并不理想。

积极挽救听力是突聋治疗的主要目的。为了有效对突聋患者进行治疗，除了改善内耳微循环、降低血液黏稠度、神经营养等治疗手段外，糖皮质激素的使用被强烈推荐。然而，在实际的临床应用中，究竟是单独予以全身使用糖皮质激素，或是单独鼓室注药？鼓室注药的种类如何选择？特别是对于合并糖尿病的突聋患者，由于各类糖皮质激素对三大代谢有不同程度影响，其中对于碳水化合物代谢，由于糖皮质激素有对抗胰岛素的作用，所以可能引起高血糖或糖尿病加重。那么对于合并糖尿病的突发性耳聋患者，怎样合理给予糖皮质激素？

一些对内耳疾病的研究表明，鼓室注射糖皮质激素对于改善内耳炎性疾病比口服给药似乎更加有效[3，4]。布地奈德混悬剂作为一种新型局部使用的糖皮质激素，临床上广泛运用在咽喉、气管疾病的治疗，并已证实该药局部使用具有很好的抗炎抗变态反应等作用。新近有研究表明鼓室注射布地奈德混悬液对分泌性中耳炎的长期疗效具有积极作用，且副反应轻微[5] ，但目前尚未查到该药鼓室注射对内耳疾病的治疗研究。因此，在合并2型糖尿病的突聋患者的治疗中，我们希望通过鼓室注射途径给予布地奈德混悬剂，让其发挥消除内耳毛细胞水肿、抑制毛细血管扩张、减少炎性渗出、解除血管痉挛的积极的一面，又尽量避免其对患者血糖的影响。

我们的研究结果表明，对于2型糖尿病的特发性突聋患者，虽然口服强的松也可改善该类部分患者的纯音听力，但是鼓室注射布地奈德混悬液似乎更有利于患者听力的恢复。且由于鼓室注射布地奈德混悬液为局部给药，产生的抗胰岛素作用弱于口服强的松，因此对患者血糖冲击比较小，也更有利于调整、控制患者血糖于一个相对稳态，尽量避免的血糖控制不佳带来的并发症。这种疗效的产生与布地奈德混悬液的药物特性相关。布地奈德混悬液是一种新型的人工合成类固醇激素，水溶性较高，而且经过特殊的乳化处理，该药也具有了一定的脂溶性。该药物良好的水溶性有利于其通过黏液-纤毛传输系统而被圆窗膜吸收。进入内耳后，由于该药具有一定脂溶性，所以在细胞内能与脂肪酸共连接，形成“布地奈德-脂肪酸”复合物，该复合物在被细胞内的酯酶代谢过程中逐渐释放出活化的布地奈德，因而作用时间变得更长。与传统的长效糖皮质激素地塞米松磷酸钠注射液相比，因为布地奈德不需要经过肝脏转化就能发挥作用，其局部抗炎能力更强，能有效减少微血管渗漏、抑制细胞因子生成、抑制炎症细胞迁移、活化、减轻内耳毛细胞水肿 [6.7]。

由于布地奈德虽然具有局部强大的抗炎作用，但是全身的生物利用度却小于11%，对HPA轴的副作用大大减少。所以我们在糖尿病患者的治疗中也选用该药进行鼓室注射，而且希望通过局部用药减少全身使用糖皮质激素带来的副作用。事实也证明，两种治疗方式，不仅局部使用布地奈德混悬液疗效更好，而且能有效减少对患者血糖的影响，从而更有助于患者血糖的控制。

我们研究显示鼓室注射布地奈德混悬液的副作用较轻微，与Yang 等的研究[5]一致。这些副作用多是在注射过程中的耳痛、耳灼痒和短暂的眩晕，这可能和注射时药物对中耳、内耳的刺激有关。但是Rauch[6]等在对129名鼓室注射甲强龙治疗突聋伴糖尿病患者的观察中发现，大部分患者在治疗中出现了耳痛和注射时的疼痛，约1/3的患者出现了眩晕，还有约1/6患者的血糖出现了异常。鼓室注射选用药物的不同可能和不同的副反应有一定关系。但是，Rauch的研究也提示口服强的松组约有1/3患者的血糖出现异常。这也说明，鼓室注射糖皮质激素比口服给药对血糖的影响更小。有学者也提到：尽管鼓室注射激素可能有中等程度的不适，而且可能比口服给药价格更高，给患者的不便也更多，但是对于全身使用糖皮质激素有高风险的患者，鼓室注射给药仍是合理的选择[8]。

我们希望该研究为伴2型糖尿病的突聋患者的治疗选择提供更多的证据，包括糖皮质激素给药途径的选择和鼓室注射给药新型药物的选用。然而，我们进行了为时三年的观察，纳入合并2型糖尿病的患者也仅84名，且疗效评价时间长度较短。因此要进一步说明鼓室注射布地奈德混悬剂对合并糖尿病的突发性耳聋患者的疗效，还需进一步扩大样本例数，并选用其它常用的鼓室注射药物进行长期对照观察。

参考文献

1. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会.突发性聋的诊断和治疗指南（2005年，济南）.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2006，41：569.

2. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2010年版）.中国糖尿病杂志，12，20（1）：s1-s31.

3. Chandrasekhar SS， Rubinstein RY， Kwartler JA， et al. Dexamethasone pharmacokinetics in the inner ear： comparison of route of administration and use of facilitating agents. Otolaryngol Head Neck Surg，2000；122（4）：521-528.

4. McCall AA1， Swan EE， Borenstein JT，et al. Drug delivery for treatment of inner ear disease： current state of knowledge. Ear Hear， 2010；31（2）：156-165.

5. Yang F， Zhao Y， An P，et al. Longitudinal results of intratympanic injection of Budesonide suspensing for otitis media with effusion in children over 12 years and adults. Otol Neurotol. 2014；35（4）：629-634.

6. Rauch SD1， Halpin CF， Antonelli PJ，et al. Oral vs Intratympanic Corticosteroid Therapy for Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss， JAMA， 2011；305（20）：2071-2079.

7. 刘硕， 柳国胜. 布地奈德雾化吸入治疗急性喉炎、急性喉气管支气管炎的疗效观察 [J]. 儿科药学杂志，2005， 11（2）： 42- 44.

8. Piccirillo JF. Steroids for idiopathic sudden sensorineural hearing loss： some questions answered， others remain. JAMA. 2011 ，305（20）：2114-2115.