抗精神病药物所致高催乳素血症的研究进展
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【摘 要】随着抗精神病药物的广泛应用，催乳素水平升高已成为抗精神病治疗中一个常见的临床问题，抗精神病药物所致的高催乳素血症越来越引起人们的重视。本文分别从抗精神病药物致催乳素水平升高的机制、对血清催乳素水平的影响及高催乳素血症的治疗等3个方面进行了综述。
【关键词】抗精神病药物；高催乳素血症；催乳素
【中图分类号】R74 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0283-01
高催乳素血症指清晨空腹血清催乳素水平>25ug/L。临床表现为闭经、泌乳、男子发育、障碍等症状，远期可出现骨质疏松、心血管功能损害、生殖系统肿瘤发病率增加等。在抗精神病治疗中，育龄期女性高催乳素血症的患病率高达65.6%，而在男性和绝经后女性中分别为42.4%和45.1%[1]。严重影响患者的服药依从性和疗效，使患者生活质量和生活满意度下降。抗精神病药物引起的高催乳素血症越来越引起人们的重视。现就该方面的研究作一综述。
1 抗精神病药物致催乳素水平升高的机制
催乳素是垂体前叶的泌乳细胞分泌的多肽类激素，催乳素的分泌主要受漏斗结节通路多巴胺的抑制，多巴胺与泌乳细胞膜上的多巴胺受体结合，抑制催乳素分泌。多巴胺的功能或受体的改变都会影响催乳素的分泌。目前认为抗精神病药物引起的催乳素水平升高的机理不是很明确，考虑与抗精神病药物作用的多巴胺和5-羟色胺受体有关。
1.1 抗精神病药对多巴胺受体的作用 经典的观点认为：抗精神病药物阻断漏斗结节通路的多巴胺受体，导致多巴胺对催乳素释放的抑制作用减弱，从而促进催乳素的分泌。典型抗精神病药物在治疗剂量下通常可阻断70%-90%的D2受体，而非典型抗精神病药物仅引起20%-60%的D2受体阻断【2】。利培酮作为一种非典型抗精神病药却引起明显的催乳素升高，发生率甚至超过典型抗精神病药物，有人认为这是因为利培酮对D2受体的作用存在受体部分选择性的不同【3】。而阿立哌唑有独特的作用机制，据认为，阿立哌唑是一种多巴胺自身受体部分激动剂，并且还是突触后膜多巴胺受体阻滞剂，这类多巴胺受体部分激动剂被认为是对多巴胺能的“缓冲剂”【4】，它可以在多巴胺过度时减少多巴胺的传递，而非全部阻断，反之，当多巴胺能活性低下时则引起刺激作用，这也是其极少引起高催乳素血症的基础。
1.2 抗精神病药对5-HT受体的作用 人们一直认为典型和非典型抗精神病药在升高催乳素方面的不同在于对多巴胺通路作用的差异性。但由非典型抗精神药物参与调节的5-HT通路和受体是否对催乳素的分泌起作用，目前无法确定【5】。典型抗精神病药物对5-HT受体阻断作用弱，而非典型抗精神病药物对5-HT受体阻断作用强。部分非典型抗精神病药物可以阻断5-HT2受体，解除了5-HT对多巴胺神经元的抑制作用，刺激多巴胺能神经突触前膜释放多巴胺。
1.3 药物穿越血脑屏障的能力 垂体腺位于血脑屏障之外，据此推测药物通过血脑屏障的能力可能与催乳素的升高有关。Kapur S的研究表明利培酮和阿米舒必利与喹硫平和奥氮平相比对垂体前叶D2受体的占有率高于其在中枢（纹状体）中的占有率，这可能与前两者较明显的升高催乳素的能力有关；舒必利穿越血脑屏障能力差，需较高浓度才能抗精神病，较高的舒必利浓度能较大程度地阻断垂体D2受体，引起催乳素明显增加。
2 抗精神病药物对血清催乳素水平的影响
2.1 性别差异 抗精神病药服同样剂量，女性催乳素比男性明显升高。（2008年）曾统计过精神分裂症患者服用常规剂量的传统抗精神病药物后，催乳素水平显著升高，且女性约为男性的2倍。归纳原因可能是①女性体表面积比男性小，服同样剂量后其血药浓度比男性高。②女性患者下丘脑漏斗结节对传统抗精神病药物的作用更敏感。③雌二醇可增加催乳素分泌细胞的数量，刺激垂体催乳素分泌细胞调节催乳素的分泌。④下丘脑对两性催乳素的分泌的调控作用有所不同[9]。
2.2 药物种类与剂量 与非典型抗精神病药物比较，典型抗精神病药与多巴胺D受体有很高的亲和力，所以会引起较为显著的催乳素水平升高。采用磁分离放射免疫法测定接受氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等药一种或一种以上常规剂量治疗的精神分裂症患者的催乳素水平，结果发现精神分裂症组血清的催乳素水平明显高于健康对照组，两者存在显著性区别（P
2.3 耐受与恢复 各家报道不一。有研究认为抗精神病药治疗数年后，其升高催乳素效应可能部分耐受，但仍比常人为高。断药后3周内恢复正常，其恢复速度取决于药物的T1/2和脂肪中的储备量。Depot等报道抗精神药物诱导升高的催乳素水平下降非常缓慢，甚至达到中断给药后24周。另外，有些长期接受药物治疗的患者会对药物升高催乳素的作用产生耐受，即继续治疗反而使催乳素降至正常水平。
3 抗精神病药所致催乳素水平升高的治疗
3.1 进行早期干预 尽量选择对催乳素水平影响小的药物，在服药期间主动询问男性女性化、女性胀痛、溢乳和月经失调症状。定期监测催乳素水平，选择最低有效剂量，必要时换用升高催乳素不明显的非典型抗精神病药（如氯氮平、奥氮平、或喹硫平） 。维生素B6参与女性的雌激素和皮质激素代谢，可使催乳素值下降。研究结果证实早期应用维生素B6可有效预防药源性高催乳素血症的发生。
3.2 加用多巴胺受体激动剂
3.2.1 溴隐亭 该药作用于垂体，与催乳素细胞膜内多巴胺受体结合，控制催乳素的释放与抑制其合成，使催乳素下降。溴隐亭治疗初始剂量为2.5mg，1次/d或2.5mg，2次/d口服。若催乳素水平不能降至正常，可增加剂量至7.5～10mg/d。溴隐亭治疗高催乳素血症效果良好，但由于对DA受体的完全激动作用，有可能加重精神症状，因此临床上应低剂量使用。
3.2.2 培高利特 与溴隐亭都是麦角衍生物，是一种长效多巴胺激动剂，口服一剂后，其降低催乳素的作用可维持24～48小时，每天仅服1次即可获得每天口服溴隐亭的疗效。其与溴隐亭比较，两组的总有效率和不良反应发生率均无明显差异（p>0.05） 。
3.2.3 阿立哌唑 对多巴胺D受体和5―HT受体有部分激动作用，在治疗精神分裂症的同时并不影响催乳素水平。将60例舒必利所致的高催乳素血症男性精神分裂症患者随机分为两组，分别用阿立哌唑（30例）及安慰剂（30例）治疗，治疗8周后，阿立哌唑组催乳素较治疗前显著下降，而安慰剂组治疗前后无变化。对100例服用利培酮所致高催乳素血症的精神分裂症患者合用阿立哌唑治疗，证实阿立哌唑可降低利培酮导致的高催乳素血症。
3.3 中药 芍药甘草汤和柴胡调和汤均能治疗抗精神病药物所致的高催乳素血症，疗效与溴隐亭相当，但不良反应轻微。用桂附地黄丸治疗抗精神病药物引起的高催乳素血症，结果显示该药能有效降低血清催乳素水平，具有较好的安全性和依从性。在抗精神病药物所致闭经的中医药治疗中，具有活血化瘀作用的血府逐瘀胶囊和大黄蛰虫丸适应面较广，更适合于不擅长中医辨证的非中医临床医生的使用 。
4 结语
抗精神病药物导致高催乳素血症的机制尚未完全明了，有待在今后的临床科研工作中进一步探讨。高催乳素血症目前缺乏行之有效的的治疗方法，在临床工作中我们应该警惕高催乳素血症的发生，做到早预防，早发现和早治疗。目前的临床研究已显示中医治疗抗精神病药物所致高催乳素血症有较好的疗效，今后的研究在于扩大样本量，并设多中心随机对照组，通过不同的环节进行深入的研究。
参考文献：
[1] Kinon BJ，Gilmore JA，Liu H，et al.Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic medications or risperidone[J]. Psychoneuroendo-crinology，2003，28（supple 2）：55-68
[2] FleischhackerWW.New developments in the pharmacotherapy of schizophrenia[J]. J Neural Transm Suppl，2003，（64）：105-117
[3] Petty，RG：Schizophrenia Research，1999；35：67-73
[4] 姜佐宁.新型抗精神病药的研发进展.中国新药杂志，2003，12（10）：803-807
[5] 苏允爱，司天梅，舒良.抗精神病药与高催乳素血症[J].国外医学精神病学分册，2003，30（3）：160-162