活血救心方对血瘀型慢性心力衰竭大鼠血流动力学及血清炎症介质的影响

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摘要：目的 观察活血救心方对慢性心力衰竭大鼠血流动力学及血清炎症介质的影响。方法 以80只SD大鼠为实验对象，在腹主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型的基础上，进行血瘀造模，并随机分为假手术组、模型组、卡托普利组、活血救心方组。其中活血救心方组给予活血救心方灌胃，卡托普利组给予卡托普利灌胃，模型组及假手术组不予药物干预。灌胃6周后，对比各组大鼠血流动力学指标及血清学指标。结果 与模型组比较，活血救心方组大鼠外周收缩压（SAP）、外周舒张压（DAP）、平均动脉压（MAP）、左室舒张末压（LVEDP）明显降低（P

关键词：慢性充血性心力衰竭；大鼠；活血救心方；血流动力学；炎症介质

中图分类号：R541.6 R289.5 文献标识码：A 文章编号：1672-1349（2011）06-0696-03慢性充血性心力衰竭（心力衰竭）是临床常见的心脏病，其发病率和死亡率都很高，有症状的心力衰竭预后较差，因此对心力衰竭的研究是目前心血管疾病研究的重点。大量研究表明，中医药在治疗心力衰竭上具有肯定的疗效。全国名老中医颜德馨教授在临床上应用血府逐瘀汤加味而成的活血救心方治疗心力衰竭，效果满意。本实验通过建立慢性血瘀型心力衰竭大鼠模型，观察临床有效的活血救心方对血瘀心力衰竭大鼠的影响，为中医药治疗慢性充血性心力衰竭提供实验依据。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 动物 雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，购于广州中医药大学动物实验中心，清洁级，体重200 g～250 g，年龄为3周龄～4周龄，标准颗粒饲料喂养。

1.2 药物 活血救心方组成：桃仁、红花、当归、生地黄、川芎、赤芍、牛膝、桔梗、柴胡、枳壳、黄芪、降香、甘草。原药由药材公司提供，经本院制剂室制备。将药物充分混合后，加水煎3次，纱布过滤，加热浓缩至 2∶1后，加乙醇沉淀3次，过滤并回收乙醇。继续加热浓缩，每 1 kg生药煎成 1 L药液，调 pH至7.01，活性炭脱色3次，精滤、分装、灭菌、密封备用。卡托普利由上海施贵宝制药有限公司提供。

1.3 血瘀心力衰竭大鼠动物模型的建立 参考文献【sup】［1-3］【/sup】造模方法改进，首先采用腹主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型。称取大鼠体重后用3%戊巴比妥钠（30 mg/kg体重）腹腔注射麻醉，剑突下腹正中切口，分层打开腹腔，在肾动脉分支以上钝性游离腹主动脉，将7号注射器针头平行置于腹主动脉上，用4号手术丝线将腹主动脉和注射器一同结扎，然后缓慢将注射器撤出，关腹，分层缝合。使大鼠腹主动脉直径缩窄为0.7 mm。术后每只予青霉素4×10【sup】5【/sup】 U腹腔注射3 d，预防感染。正常喂养3周后进行血瘀造模，每日尾静脉注射10%的高分子右旋糖苷（分子量410 000）0.8 mL/100 g体重，连续3 d，即可完成血瘀心力衰竭的模型制作。

1.4 分组及给药 选取SD大鼠80只，其中20只为假手术组，开腹后将手术丝线穿过腹主动脉，除不缩窄腹主动脉以外，其他操作与手术组完全相同，不进行血瘀造模。其余60只大鼠复制血瘀心力衰竭型大鼠模型；成功造模后随机分为模型组、卡托普利组、活血救心方组，每组20只。活血救心方组给予活血救心方灌胃治疗，每天1次，共6周。具体给药剂量根据“人和动物体表面积折算的等效剂量比率表”【sup】［4］【/sup】计算，确定本次实验的具体剂量为3.24 g/kg。卡托普利组根据大鼠折算系数予卡托普利105 mg/（kg・d）灌胃。假手术组、模型组不进行药物干预，常规饲养，每日予蒸馏水按20 mL/kg容积灌胃1次。

1.5 血流动力学检查 予3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠，固定后分离右颈总动脉，丝线结扎远端，动脉夹夹住近心端，经右颈总动脉插入充满0.05%肝素生理盐水的聚苯乙烯/ PE-20导管至左心室，连接四导生理记录仪，稳定5 min后记录心率（HR）、外周收缩压（SAP）、外周舒张压（DAP）、平均动脉压（MAP）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）、左室内压上升下降最大速率（±dp/dt【sub】max【/sub】）。

1.6 血清炎症介质检测 血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）严格按试剂盒说明书方法进行检测。ELISA试剂盒购于USCN LIFE SCIENCE&TECHNOLOGY公司。

1.7 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，数据以均数±标准差（x±s）表示，计数资料用χ【sup】2【/sup】检验，计量资料用t检验，组间比较采用随机区组设计资料的方差分析。

2 结 果

2.1 活血救心方对大鼠血流动力学的影响（见表1） 与假手术组比较，其他各组的各项指标均有不同程度改变。活血救心方组与模型组比较，HR、LVSP、+dp/dt【sub】max【/sub】、-dp/dt【sub】max【/sub】明显升高（P

1） 为广东省自然科学基金资助项目（No.8151040701000046）

表1 各组大鼠血流动力学指标比较（x±s）

2.2 活血救心方对大鼠血清AngⅡ、TNF-α、CRP、IL-6水平的影响（见表2） 与假手术组比较，其他各组的各项指标均有不同程度升高。活血救心方组与模型组比较，血清AngⅡ、TNF-α、CRP、IL-6水平显著降低（P

3 讨 论

全国著名老中医颜德馨教授根据其“气为百病之长，血为百病之胎”【sup】［5］【/sup】的理论，认为心力衰竭的基本病机为本虚标实，与气血失常关系密切，心体阴而用阳，心血瘀衰，则心的正常功能衰退，往往出现虚寒证候。心主血脉，心气不足，推动乏力，必然表现为瘀血证候。心力衰竭的病机关键是心阳气虚、心血瘀阻，提出“有一分阳气，便有一分生机”“瘀血乃一身之大敌”的观点。在临床上，颜德馨教授以温阳活血为大法，其中对血瘀心脉为主者，当以行气活血为主要治疗方法，使气血调达，脉络通畅，心气始生，阳气复宣。故应用血府逐瘀汤加味而成的活血救心方治疗本病，效果满意。活血救心方是由血府逐瘀汤基础上加减而成。方中以桃仁、红花、赤芍、川芎为君，以活血化瘀，畅通血脉。气虚则血瘀，故用黄芪以补气；气为血帅，故臣以桔梗、柴胡、枳壳、牛膝、降香，以理气行滞。其中桔梗开胸膈，宣肺气，以行上焦气滞；柴胡、枳壳疏肝理气，以畅中焦气滞；牛膝、降香导瘀下行，以通下焦气滞，如此使三焦气畅，瘀血可除。佐以生地、当归，养血和血；甘草为使，调和诸药，防止他药伤胃，诸药相配，活血兼以养血，理气兼以补气，攻补兼施，共奏调畅气血之功。

本方是由血府逐瘀汤加黄芪、降香组成。现代研究表明，血府逐瘀汤能明显降低大鼠血浆丙二醛（MDA）含量,提高机体内超氧化物歧化酶（SOD） 的活性,减少脂质过氧化物的形成,保证机体免受过氧化损伤,提高心肌耐缺氧的能力【sup】［6］【/sup】。黄芪是近年来治疗心力衰竭的单味中药中研究最多的药物，近年研究发现，黄芪可抑制心肌细胞损伤和凋亡【sup】［7］【/sup】。降香挥发油可明显抑制大鼠实验性血栓形成，有显著增加冠脉流量,减慢心率的作用【sup】［8］【/sup】；另有实验也证明，以降香为主要成分的药物对冠脉结扎犬的心肌梗死产生明显保护作用，具有抗急性心肌缺血作用和降低小鼠耗氧作用【sup】［9］【/sup】。

心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能的变化。血流动力学变化是心功能的最主要反映。其中+dp/dt【sub】max【/sub】为心室等容收缩期室内压上升的最大速率,可反映心肌收缩性能，LVSP为左室收缩压力,二者综合判定收缩性能。LVEDP为左室舒张末期压力,与-dP/dt【sub】max【/sub】共同判定舒张性能。心力衰竭时,因前负荷增加，反映心脏舒张能力的LVEDP增高,而反映心室收缩和舒张功能的LVSP、±dp/dt【sub】max【/sub】降低,出现能量利用障碍。本实验表明，活血救心方可显著降低DAP、MAP、LVEDP，并显著升高LVSP、±dp/dt【sub】max【/sub】。同卡托普利组相比，更能有效地降低SAP、DAP、MAP及LVEDP。说明本方对CHF大鼠血流动力学均有较为显著的改善，可改善左室顺应性,提高心输出量。

心力衰竭时肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被过度激活，血液循环及组织中AngⅡ浓度升高。AngⅡ具有强大的收缩血管作用，可增加心室后负荷，引起心肌细胞肥厚、凋亡，间质纤维化，血管及心室重构；并可促进去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、醛固酮的释放。新近研究表明【sup】【/sup】［10，11］，AngⅡ还具有明显的致炎作用。

TNF-α是一种炎性细胞因子，在CHF中以能引起过度应激并加重心力衰竭为特征。炎性细胞因子可直接降低心肌的收缩功能，炎性因子和炎性细胞可诱导心肌细胞内皮和血管平滑肌细胞表达诱生型一氧化氮合酶（NOS），产生细胞毒性作用【sup】［12］【/sup】。研究表明，TNF-α与IL-6均为心力衰竭发病的独立危险预测指标【sup】［13］【/sup】，两者均可作为充血性心力衰竭的生化标记物；亦有研究提示，TNF-α与IL-6具有相关性【sup】［14］【/sup】。血中IL-6、TNF-α的水平增加与左室舒张功能的障碍相关，且低水平的炎症反应与左室舒张功能障碍的出现相关，而活跃的前期炎症反应是心功能障碍的一个重要原因。本研究结果表明，卡托普利与活血救心方均可有效降低慢性心力衰竭大鼠的AngⅡ、TNF-α、CRP、IL-6水平；且活血救心方对AngⅡ的抑制更优于卡托普利。

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作者简介：杨（1979―），男，毕业于广州中医药大学，住院医师，医学硕士，现工作于广东省中医院（邮编：510120）；闫春江，严夏，工作于广东省中医院。

（收稿日期：2011-02-18）