咪达普利降压效果和致咳嗽反应观察

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【摘要】目的：观察咪达普利的降压效果和致咳嗽不良反应，为临床用药提供指导。方法：按照随机、平行、交叉、对照原则，将194例高血压患者分为咪达普利组和贝那普利组，观察分为2个阶段（Ⅰ期和Ⅱ期），Ⅰ期临床观察6周，两组分别予以咪达普利和贝那普利5～10 mg，日1次，续服安慰剂1周，进行Ⅱ期临床观察6周，咪达普利组服贝那普利，贝那普利组服咪达普利，用量不变。观察血压变化和咳嗽发生情况。结果：两组均有显著的降压效果，自身前后对照差异有显著性（P＜0.01），组间降压效果比较差异无显著性（P＞0.05），服咪达普利和服贝那普利Ⅰ期咳嗽发生率分别是6.67%和13.33%，Ⅱ期分别是6.67%和15.55%。结论：咪达普利与其它血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）具有等效的降压效果，咳嗽发生率低于同类产品，更适合于应用其它ACEI引起咳嗽的高血压患者。

【关键词】咪达普利；贝那普利； 降压；咳嗽

文章编号：1009-5519（2007）17-2580-02 中图分类号：R5 文献标识码：A

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）问世以来，许多高血压患者得益于有效的治疗，用于临床的ACEI多数具有高频的致咳作用，使许多患者难以耐受而被迫终止治疗。咪达普利以其疗效确切、价格低廉、致咳作用小倍受医护人员的亲睐，为了更好地指导临床用药，我们观察了咪达普利的降压效果和致咳作用，以期推荐效果更好、价格低廉、服用方便、不良反应用少的ACEI用于治疗高血压患者。

1 对象和方法

1.1 诊断标准：停用降压药物2周，按1999年WHO标准，坐位舒张压（DBP）95～110 mmHg，收缩压（SBP）＜180 mmHg的Ⅰ、Ⅱ期原发高血压。排除标准：对ACEI过敏、孕妇、哺乳期妇女、继发高血压、糖尿病、咳嗽、哮喘、治疗依从性差者。

1.2 分组：采用随机、平行、交叉、对照设计，按药品临床试验管理规定要求受试者签署知情通知书，将符合标准的194例患者按1:1比例分为咪达普利组和贝那普利组进入Ⅰ期临床观察。两组一般资料见表1。

1.3 治疗：导入的咪达普利组（97例）和贝那普利组（97例）分别予以咪达普利（天津田边制药有限公司，国药准字X20030733）和贝那普利（北京诺华制药公司生产，国药准字H20030514），初始剂量5 mg，8～9 am顿服每天1次；3周后血压未达标者，剂量增加至10 mg，于第六周末停药，Ⅰ期试验结束。第七周服安慰剂脱洗治疗，清除药物残留效益。第八周进入Ⅱ期试验，咪达普利组服贝那普利，贝那普利组服咪达普利，用量、用法同上，第十三周末停药，Ⅱ期试验结束。

1.4 观察项目：（1）血压：选择服药前后每间隔1周为观测时点，于8 am测量坐位血压2～3次，台式血压计为上海医疗器械厂生产。（2）咳嗽：咳嗽发生率、持续时间、咳嗽发生的时间段、每日咳嗽次数、伴随症状等。

1.5 统计分析：借助SPSS for windows软件，BP比较t检验，咳嗽发生率比较χ2检验。

2 结果

Ⅰ期（交叉前）：最初进入临床试验的咪达普利组（97例）有93例完成试验，4例退出（因咳嗽退出1例，其它原因退出3例）；贝那普利组（97例）有91例完成试验，6例退出（因咳嗽退出3例，其它原因退出3例）。Ⅱ期（交叉后）：咪达普利组和贝那普利组各有90例完成试验，4例均因不能耐受咳嗽退出。只有进入Ⅰ期和Ⅱ期试验终点者方纳入咳嗽项目分析，其它原因退出者不纳入分析。

2.1降压效果：两种药物降压效果非常明显，不论Ⅰ期还是Ⅱ期自身前后对照，差异有非常显著性（P＜0.01）。Ⅰ期和Ⅱ期试验结束后咪达普利组与贝那普利组差异无显著性（P＞0.05）。见表2。

注：组间比较：Ⅰ期DBP：t=0.3064，P＞0.05，SBP：t=0.4423,P＞0.05。第7周末DBP：t=0.1190,P＞0.05，SBP：t=0.4358,P＞0.05。Ⅱ期DBP：t=0.8340，P＞0.05，SBP：t=1.0434，P＞0.05。

2.2 咳嗽发生率：Ⅰ期咳嗽发生率咪达普利组和贝那普利组分别是6.67%和13.33%（χ2=3.6000，P＞0.05），Ⅱ期分别是15.55%和6.67%（χ2=2.222，P＞0.05），咳嗽率差异无显著性。

3 讨论

咪达普利为含有羧基的ACEI，本身并不具有药理效应，是一种前体药物，其在体内代谢产物为有活性的咪达普利拉，和其它ACEI一样通过抑制肾素―血管紧张素―醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone,RAAS）和缓激肽酶―缓激肽系统（kininogen-kinin，K-K)产生降压效果。咪达普利和咪达普利拉的半衰期分别是2小时和8小时，而其降压效果持续长达24小时，这表明咪达普利的降压作用与循环血液中咪达普利的量无显著相关性，主要通过抑制组织ACI的活性发挥作用。5～10 mg的咪达普利谷/峰值均大于50%，符合长效降压药的比值，因此可1天给药1次[1，2]。

随着ACEI应用于临床，其主要不良反应咳嗽难以使部分患者耐受而被迫停药，ACEI引起咳嗽的原因尚不清楚，多数研究认为可能与K-K有关，缓激肽的蓄积刺激机体产生致炎因子，释放组织胺，加重咳嗽反射的敏感性。咪达普利对RAAS系统有高度选择性，它抑制血管紧张素生成的作用强于抑制缓激肽水解的能力，具有激肽蓄积平衡作用，产生一定量的缓激肽后形成一氧化氮（NO）保护器官，同时又不至于过量蓄积而诱发咳嗽。

国外文献报道ACEI的咳嗽发生率为5%～25%，而咪达普利只有0.9%[3]，也有报道咪达普利引起咳嗽的发生率仅为其它同类药物的1/2～1/3[4]， 中国咪达普利临床试验研究协助组报道我国人咪达普利咳嗽发生率为14.5%[5]。笔者从中国知网（www.省略）下载了2000～2006年有关ACEI引起咳嗽不良反应的论文15篇，这些文章主要来自影响因子大的国家一级学术期刊，经同质性合并Meta分析显示：我国人咪达普利引起咳嗽发生率为5.42%，其它ACEI引起咳嗽的发生率为18.65%。本研究观察显示：咪达普利的咳嗽发生率为6.67%，贝那普利的咳嗽发生率为15.5%，如果考虑到因咳嗽退出观察等因素的影响，致咳率可能会高些，与我国多数报道结果基本吻合。

由于受研究条件的限制，我们尚未对血压进行动态观察，样本数量相对较少，检验效能偏低，组间咳嗽发生率差异尚未达到统计意义。本研究观察的对象、研究方法、统计处理等因素的差异可能使结果与其他研究结果存在一定的偏倚。

参考文献：

[1] 陈 红，孙宁玲，徐成斌.咪达普利对中国高血压病人的疗效与安全性观察[J].中国临床药理学杂志，2000，16（4）：255.

[2] var veldhuisen DJ,Genth Zotz S,Brouuer J，et al.High-versuslowdose ACE inhibition in chronic heart failure:a double-blind,placebocontr-olled study of imidapril[J].Jam coll cardiol,1998 32:1811.

[3] SarutaT，Omae T,Kuramochi M.et al Imidapril hydrochloride in esse-ntial hypertensione a double-blind comparative study using enalapril maleate as a control[J].JHYPertens，1995 13:523.

[4] ZWEIKER R，STOSCHITZKY K，MAEER，et al.Efficacy and safery ofthe ACE-inhibitor Imidapril in patints with essential hypertension[J].Acta Med Austrica，2002，29:72.

[5] 咪达普利临床试验研究协助组.咪达普利和贝那普利致咳不良反应及降压疗效比较研究[J].中华心血管杂志，2004，32（4）：304.

收稿日期：2007-04-10