妊娠期禁用药物与胎儿致畸评价

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自20世纪60年代妊娠期服反应停致海豹肢畸形事件发生后，妊娠期使用药物备受关注。统计结果表明，2%的新生儿重要器官和次要器官的畸形与孕妇长起滥用药物有一定关系，尤其在妊娠早3个月内更为重要。药物的致畸作用与药物的种类、用药时期的孕(胎)龄，药物的剂量及用药时间的长短，药物的毒性物理化学特性及孕妇吸收能力等因素密切相关［1］。本文就妊娠期禁用药物与致畸评价综述如下。

妊娠各期禁用药物

妊娠早期：指妊娠受精15天～妊娠3个月左右，在该期中最易致使胎儿畸形的时间是从受孕第2周～第8周末，在这段时间内是胎儿器官形成的关键期。畸形主要发生在器官形成期，从第9周始，致畸药物则影响着胎儿的生长发育和器官结构的完全性，特别是大脑的发育。在妊娠早期禁用的药物有：含乙醇的制剂、大部分活病毒疫苗、碘、糖皮质激素、甲硝唑、替硝唑、利福平、氯喹、乙胺嘧啶、金刚烷胺、齐多夫定、干扰素、利巴韦林、碘苷、阿糖腺苷、丙咪嗪、苯妥英钠、巴比妥类药物、利眠宁、安定、氟哌叮醇、右美沙芬、苯丙胺、奋乃静、速尿、香豆素类抗凝药、抗肿瘤药、抗甲状腺等药物。

上述药物中，含乙醇制剂的致畸作用是干扰胎盘血液循环，导致胎儿宫内乏氧，损害胎儿脑组织。同样，乙醇的代谢产物亦可致畸。乙醇致胎儿的畸形表现为异常面容、肢体畸形或心脏畸形。活病毒疫苗可破坏刚形成的胚胎细胞。碘可致先天性甲状腺肿大、甲状腺机能低下。糖皮质激素增加发生腭裂的危险性，可致无脑儿、并指畸性、死胎、成骨迟缓［2］。甲硝唑由于减少细菌繁殖的机制是细菌的基因突变率增加。对某些动物有致畸，推测对人胚胎有致畸和致癌作用，国内文献资料建议禁用［3］。替硝唑也禁用于妊娠早期。氯喹可致耳聋、脑积水、肾畸形、死胎。乙胺嘧啶、TMP都是二氢叶酸还原酶抑制剂，易致机体内叶酸缺乏，致神经管畸形发病率明显增加。抗病毒药物齐多夫定、干扰素、利巴韦林等在妊娠早期有致畸作用。金刚烷胺、碘苷和阿糖腺苷对细胞毒性大，动物实验有致畸作用。苯海拉明可致唇裂。速尿可致内耳听神经损伤。香豆素抗凝剂妊娠早期服用可致畸、软骨发育不良、颅内出血、死胎、先天性失明；妊娠晚期使用可致小头胎儿畸形或胎盘倒置。巴比妥类药物可致四肢畸形、肝脑缺损。右美沙芬对胎儿致畸。利福平具有肝脏毒性，对某些动物有致畸，并可以通过胎盘，有引起胎儿低纤维蛋白原症的个别报道。钙通道阻滞剂如硝苯地平，动物实验表明可致早期流产。抗肿瘤药物在妊娠早期可致多种畸形、流产和死胎。抗甲状腺药物如他巴唑、丙基硫氧嘧啶在妊娠56天以后使用，可致胎儿甲状腺机能减退。

妊娠中晚期：指妊娠4～9个月，此期胎儿已逐渐发育成熟，但许多脏器功能尚不健全，不具有完全代谢和排泄药物的能力。该期避免使用的药物有：磺胺类药物、阿司匹林、新生霉素、呋喃呾叮、噻嗪类利尿药、麦角碱类、峻泻药、氯霉素、奎宁和奎尼丁等。

上述药物中，磺胺类药物和阿司匹林及新生霉素都可将胎儿的胆红素置换出来，使游离胆红素进入胎儿脑内，可能造成核黄疸，及至出生后患儿出现嗜睡、肌张力低下、椎体外系传导障碍等症状。在妊娠早期服用阿司匹林致肾畸形、中枢神经损害、发育障碍、新生儿紫癜、死胎；在分娩前1周应用，分娩时产妇可出现凝血机制障碍、也易致新生儿出血。对G6PD缺乏症的新生儿，磺胺类药物可致新生儿溶血。麦角碱类药物和峻泻药物对子宫平滑肌有收缩作用，可致流产。奎宁和奎尼丁可致新生儿听力减退。

妊娠期禁用药物

计划生育、优生优育是提高国民素质的基本国策。妇女受孕后胎儿在母体内能否健康顺利的生长发育，则将受到多种因素的影响，如母体的精神状态、营养及健康状况、药物治疗等。孕妇患病时需要及时的接受治疗，但应了解所用药物对胎儿的生长发育及孕妇本身的影响。临床所用不少药物经动物实验和临床证明对胎儿可产生多种不利影响，如影响胎儿的正常发育、导致畸胎、胎儿药物中毒及死胎或流产等。妊娠的前3个月，是胚胎器官和脏器的分化时期，最易受到药物的影响引起胎儿畸形。

有些药物在整个妊娠期都应禁用。如氯霉素可抑制骨髓生长，且有肝脏损害，有致畸作用。四环素早期用药可致手指畸形、先天性白内障、长骨发育不良、肝肾功能障碍、新生儿高胆红素血症；在妊娠24周后用药可使乳牙呈黄褐色。链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那等损害胎儿第八对脑神经，以致出生后发展成先天性聋哑。万古霉素有耳、肾毒性。多黏菌素具有肾毒性和神经毒性，且能通过胎盘屏障，对生物膜有破坏作用。维甲酸类药物可致畸。喹诺酮类药物可通过胎盘屏障，具有抑制软骨生长作用。动物实验表明，该类药物对幼年动物可致软骨坏死。性激素类药物中的雄激素可致女性胎儿男性化，己烯雌酚可致胎儿性分化异常、女性青春期发生阴道癌。磺脲类降糖药能通过胎盘屏障，对胎儿有致畸作用，并致新生儿低血糖。苯妥英钠可致心脏骨骼发育不全、腭裂、唇裂、胎儿发育迟缓、智力低下、颅面畸形。利眠宁和安定在围产期应用后，可使新生儿肌张力下降、低温、呼吸困难、吮吸困难。氯丙嗪使肾及子宫胎盘血供减少，胎儿缺氧，对母儿肝脏有损害 ，可致脑发育不良、视网膜病变［5］。碳酸锂可致心血管缺陷，妊娠后期应慎用。肾素-血管紧张素类药物可导致胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫综合症。他汀类降脂药能引起孕妇血清氨基转氨酶持续升高。吗丁啉可致生殖毒性。中药：麝香、斑蝥、水蛭、牤虫、商陆、巴豆、牵牛、山棱、莪术等。

妊娠期不恰当的使用上述药物的后果是很危险的，但不是一用药就会致畸。必须要用上述药物时，医师一定要严格掌握药物的适应证、禁忌证；并应注意孕周、药物剂量、用药持续时间、病情控制后及时药。

参考文献

1 刘娜.妊娠期禁用药物与致畸评价.医师进修杂志,1999,8.

2 丰有吉,主编,妇产科学.北京:人民卫生出版社,2005,8.

3 吴钰,主编.临床用药须知.北京:中国医药科技出版社,1991:407.