MMP―9在子宫腺肌病中的表达及临床意义

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摘要：目的 通过检测子宫腺肌病组织芯片中基质金属蛋白酶-9（mmp-9）的表达，探讨其在子宫腺肌病中发生、发展的作用。方法 取组织芯片技术及免疫组化方法检测42例子宫腺肌病患者异位内膜组织（异位内膜组）和15例因子宫肌瘤行子宫切除术患者非瘤区对照子宫内膜组织（对照内膜组）MMP-9的阳性细胞的平均光密度值（OD值），及两组子宫内膜组织的增殖期和分泌期的OD值，并进行比较。结果 MMP-9在异位内膜组中OD值明显高于对照内膜组（P

关键词：子宫腺肌病，基质金属蛋白酶-9，组织芯片

子宫腺肌病（adenomyosis，AM）是子宫内膜间质和腺体侵及子宫肌层内形成多灶性、并伴随周围平滑肌增生的一种良性病变。但其表现为局部种植和转移，具有恶性肿瘤的浸润转移特点。有研究表明细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解是众多恶性肿瘤侵袭与转移的关键步骤。而大量资料表明基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinase MMPs）在细胞外基质的降解中起关键作用。本文旨在探讨其在AM发生和发展中的可能作用， 为研究AM的发病机制和防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2010年10月～2011年10月泸州医学院附属医院妇科，42例年龄35～52岁（43.52士9.65）的子宫腺肌病患者的病灶组织（异位内膜组）为研究对象，22例增殖期，20例分泌期。随机选取15例年龄33～51岁（41.40士5.99）的子宫肌瘤患者，非瘤区正常子宫内膜组织为对照（对照内膜组），8例增殖期，7例分泌期。术前6个月内均无激素及对抗子宫腺肌病药物治疗史。

1.2 试剂 兔抗人MMP-9单克隆抗体（Santa Cruz）；生物素标记二抗试剂盒（北京中杉）；免疫组化试剂盒（北京中杉）。

1.3 方法

1.3.1 制作组织芯片 所有组织蜡块相应的HE染色切片均由两位病理医师阅片核实诊断后，符合入选条件的蜡块用于制作组织芯片，并标记病灶部位。制作3×2×1cm受体蜡块。对组织蜡块标记的病灶部位，用阵列仪取材针进行钻取，再将钻取的组织芯片转移至受体蜡块钻好的孔中。加温熔蜡制成含有30个点排布的组织芯片蜡块。

1.3.2 结果判定 MMP-9细胞阳性表达为：以细胞核内或浆内有棕黄色颗粒者视为阳性染色细胞。镜下于无非特异性着色的不同区域随机抽取5个高倍镜视野采集图像，采用Image Pro6.0专业图像分析系统测量阳性细胞平均光密度值（OD）值。

1.4 统计学处理 实验结果以（x±s）表示，应用SPSS17.0统计分析软件，统计方法采用t检验和单因素方差分析，P

2 结果

MMP-9在异位内膜组中OD值明显高于对照内膜组（P

3讨论

子宫腺肌病是子宫内膜腺体和间质细胞向肌层良性浸润并在其中弥散性生长的疾病，属于良性疾病，却具有恶性肿瘤的一些特征，如无限制生长、新生血管生成和凋亡细胞数量减少等，最显著的特征是具有细胞侵袭能力，能局部或远程转移、浸润其他组织[1]。近年来研究发现子宫内膜异位症与细胞外基质ECM与基底膜（basement menbrane，BM）的降解密切相关。MMPs通过降解细胞基底膜，使组织屏障消失，异位内膜组织向间质浸润，子宫腺肌病可能存在同样的情况[2]。有研究表明MMP-9在多种恶性肿瘤的发展浸润中起重要作用，且MMP-9的表达与肿瘤的临床分期、病理分级、淋巴结转移及预后等相关[3]。Bruner[4]等在动物实验中发现，通过抑制MMPs的分泌，可以阻止异位病灶的形成。本实验结果显示MMP-9主要表达于子宫内膜组织的腺上皮细胞胞浆，少量表达于间质细胞。MMP-9在异位内膜，对照子宫内膜组织中均有表达，但异位内膜组MMP-9的表达明显高于对照子宫内膜组（P0.05）。说明异位内膜中MMP-9的过度表达，使异位内膜具有较强的蛋白水解能力，降解异位内膜周围的基底膜及其他ECM成分，使组织屏障消失，病灶向间质浸润及病灶周围结缔组织。本实验结果提示异位内膜组织中MMP-9表达增高，可能是子宫内膜侵袭性增强的原因。本实验MMP-9在不同内膜中的表达情况与既往实验结果一致，子宫腺肌病异位内膜组MMP-9的过度表达，且失去周期性变化，MMP-9的过度表达及异常表达与子宫腺肌病与恶性肿瘤具有相似的生物学行为的原因之一，即子宫内膜细胞"异位"到肌层并向肌层侵润生长的原因之一[5，6]。本实验结果显示异位内膜组织中MMP-9的表达增高，可能是子宫内膜侵袭性增强的原因。

组织芯片技术（TMA）是20世纪末发展起来的一种新技术[7]。组织芯片为医学病理学提供了一种高通量、大样本以及快速的分子水平的分析工具。本课题应用组织芯片技术免疫组化的方法检测子宫腺肌病异位内膜及正常子宫内膜中的MMP-9表达水平及意义进行研究。为阐明子宫腺肌病的发病机制提供新的理论依据。也为临床诊断和防治提供新思路。

参考文献：

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[3] 柳海，周嵩琳，吴强，等.口腔鳞状细胞癌基质金属蛋白酶-9的表达及其与血管生成的关系[J].中国肿瘤，2006；15（1）：542-557.

[4] Bruner KL，Matrisian LM， Rodgers WH，et al.Suppression ofMatrixer- auprotein- ses inhibits establishment of ectopic Lesions by human endo- metriom in nude mice[J].Clin Invest，1997；99（12）：2851-2857.

[5] Bruner KL，Matrisian LM， Rodgers WH，et al.Suppression ofMatrixer- auprotein- ses inhibits establishment of ectopic Lesions by human endo- metriom in nude mice[J].Clin Invest，1997；99（12）：2851-2857.

[6]Marbaix E，Kokorine I，Donne J，et al.Regulation and restricted expres- ssion of interstitial collagenase suggest a pivotal role in the initiation of menstruation [J]. HumRepod，1996；11（suppl 2）：134-143.

[7] Griffin MC，Robinson RA，Trask DK.Validation of tissue microarrays using P53 immunohistochemical studies of squamous cell carcinoma of the larynx[J].Mod Pathol，2003；16（12）：1181-1188.编辑/王海静