盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的研制
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摘 要 目的：研制盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。方法：采用正交设计法对盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片处方进行筛选。结果：确定最佳处方为: 微晶纤维素和低取代羟丙甲纤维素最佳配比为4∶1的混合物用量为40%，交联聚乙烯吡咯烷酮用量10%，阿斯巴甜用量4%，柠檬酸用量6%。结论：盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片能快速崩解，且释放迅速，口感舒适。
关键词 盐酸左旋沙丁胺醇 口腔速崩片 崩解时间 正交设计
中图分类号：R943 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2007)07-0301-03
Preparation of levalbuterol hydrochloride orally disintegrating tablets
Hu Shujuan, Fan Yuling, Ji Yubin
( Life Science and Environmental Science Research Center, Harbin University of Commerce, Harbin，150076)
ABSTRACT Objective: To prepare orally disintegrating tablets of levalbuterol hydrochloride. Methods:The orthogonal design was used to optimize the formulation of orally disintegrating tablets of levalbuterol hydrochloride. Results: The major ingredients in the optimized formulation of the tablets included 40% the mixture of microcrystalline cellulose and low-substituted
hydroxypropylcellulose (4∶1), 10% polyvinylpolypyrrolidone, 4% aspartame, and 6% citric acid.
Conclusion: The prepared orally disintegrating tablets are quick to disintegrate and release and
have desirable taste.
KEY WORDSlevalbuterol hydrochloride; orally disintegrating tablets; disintegration time;
orthogonal design
口腔速崩片(orally disintegrating tablets)是一种新型口服速释固体制剂，此类制剂在口腔内遇唾液后几十秒内即能迅速崩解、分散，患者不需要水即可将药物顺利服下，具有服用方便、起效快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激作用小等特点。 近年来发展迅速，已成为药剂领域中的研究热点，具有广阔的发展前景［1,2］。
沙丁胺醇(albuterol)是一种有效的肾上腺素β2受体激动剂，广泛应用于支气管哮喘的治疗。临床研究表明，只有沙丁胺醇的左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，它的右旋体可产生β-受体相关的副作用。与消旋体比较，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点［3，4］。目前国内外有盐酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol hydrochloride)吸入型气雾剂、溶液剂等剂型［5］，未见其口腔速崩片的报道。笔者采用直接压片法，以崩解时间为主要指标，口感作为辅助考察指标，对盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的工艺、处方进行了研究。
1 仪器与试药
TDP-1.5A单冲压片机（江苏省海安县华宇制药机械有限公司）；78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；RC-6溶出度测定仪（天津市光学仪器厂）；752型紫外可见分光光度计（上海光谱仪器有限公司）；0056型电子分析天平(上海民侨精密科学仪器有限公司)。
盐酸左旋沙丁胺醇原药（含量99.91%，批号040805，北京新瑞开元科技发展有限公司）；微晶纤维素（MCC PH101，德国JRS公司）；低取代羟丙甲纤维素（L-HPC LH-22，日本信越化学工业株式会社）；交联聚维酮（PVPP，德国BASF公司)；甘露醇（永嘉精细化工厂）；β-环糊精（β-CD，广东省郁南县环糊精厂）；柠檬酸（天津市博迪化工有限公司）；阿斯巴甜（美国NutraSweet公司）。其它试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 辅料种类选择
通过查阅文献［6，7］及预试验，对崩解剂、填充剂、掩味剂和矫味剂进行了筛选，最后确定MCC、L-HPC和PVPP为崩解剂；甘露醇为填充剂；β-CD为掩味剂；柠檬酸和阿斯巴甜为矫味剂。
2.2 制备盐酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物
制备β-CD包合物不仅能掩盖药物的苦味，还可以提高药物的稳定性。按重量比1∶2、1∶4和1∶6分别称取盐酸左旋沙丁胺醇和β-CD，将两者混合强力研磨20~30 min，即得盐酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物。分别取上述3种掩味粉末适量，放入6名健康志愿者口腔中，通过苦、微苦、甜、微甜、有无沙砾感和对口腔黏膜无刺激性等味觉指标来评价药物口感。从表1可以看出，当盐酸左旋沙丁胺醇和β-CD的重量比为1∶4时，包合物微甜，无沙砾感，对口腔黏膜无刺激性，口感较好。
2.3 盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备工艺及崩解时间测定
制备工艺：按处方的规定量称取各种辅料过80目筛，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物与崩解剂、填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用直径为6 mm的冲进行压片，片重70 mg，硬度控制在2 kgf，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。
体外崩解时间测定方法［8］：因口腔速崩片崩解迅速，难以依照药典方法进行测定，故根据速崩片的特性，在中国药典规定的崩解时间的测定方法基础上作了适当改进。即每次取1片速崩片于吊篮中，选用2 mL水为介质，温度为(37±0.5) ℃，从速崩片接触水面开始用秒表记时，直至颗粒完全通过筛网，每批测定6片。
体内崩解时间测定方法：每批样品由6名健康志愿者每次1片口腔内服用，允许有舌动，用秒表记录片剂在口腔中完全崩解的时间，并记录口感情况。
2.4 辅料用量筛选
根据文献［9］报道及预试验表明，MCC和L-HPC以4∶1的比例联用崩解效果较好。按照选定的辅料，进行辅料用量的正交试验，以确定各辅料在片剂中的最佳用量。选择MCC和L-HPC最佳配比为4∶1的混合物用量(A)、PVPP用量(B)、阿斯巴甜用量(C)和柠檬酸用量(D)为考察因素，各取3个水平，因素水平详见表2。选择正交表L934进行试验，以盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的体外崩解时间为主要考察指标，口感作为辅助考察指标，筛选最佳处方，试验结果详见表3和表4。
根据极差结果（R值）分析可知，A因素对片剂崩解时间影响较大，B因素次之，而C因素和D因素影响不大，故选最佳崩解条件为A2B2。崩解时间方差分析结果表明，A和B因素的P值均＞0.05，说明A、B因素对片剂崩解时间的影响无显著性差异。对口感影响较大的因素是A、C和D，故选最佳口感条件为A2C2D2。综合考虑，最佳处方为A2B2C2D2，即MCC+L-HPC最佳配比为4∶1的混合物用量为40%，PVPP用量为10%，阿斯巴甜用量为4%，柠檬酸用量为6%。
2.5 最佳处方的考察
2.5.1 硬度考察
根据正交试验的最佳处方制备盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，当硬度由2 kgf增加到5 kgf时，体外崩解时间由22 s增加到48 s，口腔崩解时间由20 s增加到45 s，崩解时间随着硬度的增加而延长，但均能在1 min内完全崩解。
2.5.2 崩解时间及口感测定
根据最佳处方压片，硬度为3 kgf，测定其体内外崩解时间及口感。结果体外崩解时间为25 s，体内崩解时间为22 s，且口感舒适，酸甜可口，无沙砾感。
2.5.3 溶出度测定
取盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，按溶出度测定法（《中国药典》2005年版二部附录XC第二法），以0.1 mol/L HCl溶液500 mL为溶出介质，转速100 r/min，分别于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60 min取样5 mL，同时补液，用0.45 μm微孔滤膜滤过，在276 nm波长处测定吸收度，计算各时间的溶出量，溶出度曲线详见图1。
从图1中可以看出，盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的体外释放非常迅速，5 min内溶出度达到95%，基本完全溶出，
说明该制剂具有较强的速释作用。
3 讨论
口腔速崩片服用方便，在口腔内不需用水即能崩解，为患者提供了一种新的药物服用方式，从而方便特殊人群服用，有利于临床治疗。将盐酸左旋沙丁胺醇制备成口腔速崩片，对于哮喘病患者而言，可以在紧急状态下便于服用，而且吸收充分，起效迅速，并提高患者的依从性。
制备盐酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物，不仅能掩盖药物的苦味，还能提高药物的稳定性，使盐酸左旋沙丁胺醇不易发生变旋。
选用MCC、L-HPC和PVPP这3种崩解剂联合应用，使片剂具有良好的崩解性能。MCC是优良的崩解剂和填充剂，可压性好，且兼有黏合、助流等作用，但溶胀性差，L-HPC有很强吸水性和溶胀性，两者联用具有较好的崩解效果，但MCC沙砾感较强，因此用量不宜过多。PVPP具有较强的毛细管作用及水合能力，吸湿性强，崩解迅速。三者优势互补，使片剂崩解效果更佳。
采用柠檬酸和阿斯巴甜来矫味，可改善口感，柠檬酸的酸味能麻痹味蕾，掩盖药物的苦味和MCC的沙砾感，使片剂具有酸甜可口、入口即化的口感。甘露醇作为填充剂，溶解时吸热，使口腔有清凉、舒适感。
口腔速崩片的硬度对崩解时间影响较大，崩解时间随着硬度的增加而延长，压片时硬度应控制在2~5 kgf，片剂可在1 min内完全崩解。
采用粉末直接压片法，避免了加热过程破坏盐酸左旋沙丁胺醇的旋光性导致的药物失效，且工艺简单，成本低，适合工业化大生产。
参考文献
1 何忠芳，陈岚，王亚娟．口腔速崩片的研究进展及应用前景［J］．兰州医学院学报，2003，29(1) : 89-91．
2 马萍，辛艳茹，高文静，等．口腔速崩片的研究进展［J］．中国药师，2004，7 (3) : 173-175．
3 罗景慧．左旋沙丁胺醇治疗哮喘较沙丁胺醇具有更高的治疗指数［J］．国外医药――合成药生化药制剂分册，1999, 20(5): 282-283．
4 Weda M, Zanen P. Equivalence Testing of Salbutamol Dry Powder Inhalers: In Vitro Impaction Results Versus in Vivo Efficacy ［J］. Int. J. Pharm., 2002, 249(1-2): 247-255.
5 陈扬，刘相奎，张小敏，等．盐酸左旋沙丁胺醇的制备［J］．中国医药工业杂志，2006，37(6): 376-378．6 郑俊民．药用高分子材料学［M］．北京:中国医药科技出版社，2000：91-158．
7 邓英贤，张晓东．口腔崩解片的概况与制备工艺［J］．药学学报，2006，22 (3): 212-214．
8 王荔，徐玫．压片法制备口腔速崩片的因素考察［J］．中国药师，2006，9(2): 121-122．
9 周毅生，翟冬燕，段琼辉，等．灯盏花素口腔崩解片的制剂处方和制备工艺的研究［J］．中成药，2006，28(7): 941-944．
(收稿日期：2007-05-09)