帕尼单抗与西妥昔单抗对结肠癌自噬过程影响及临床疗效比较

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摘 要 目的 探讨帕尼单抗与西妥昔单抗对结肠癌自噬过程的影响，并分析其临床治疗效果。方法 选择34例患者使用西妥昔单抗联合化疗作为观察组，与34例帕尼单抗联合化疗作为对照组。统计2组患者临床效果、不良反应，以及检测2组患者Beclin-1和LC-3在癌组织中的表达情况。结果 观察组疾病控制率显著优于对照组（P

关键词 帕尼单抗 西妥昔单抗 自噬 结肠癌

近年来，以肿瘤细胞为目标的治疗进行不断地尝试，“分子靶向治疗（生物治疗）”在过去十余年出现快速发展，根据靶向治疗途径和药物作用靶点的不同可分为2大类：作用于肿瘤细胞EGFR的靶向药物，包括抗EGFR的单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂；作用于VEGF/VEGFR的靶向药物，包括VEGF单克隆抗体、可溶性VEGF受体、抗VEGFR的单克隆抗体和小分子VEGFR抑制剂[1]。本研究主要使用目前临床运用较多的2种生物靶向治疗制剂，西妥昔单抗和帕尼单抗，针对其临床效果及结肠癌患者细胞HT-29涉及自噬过程进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2006年1月-2011年1月肿瘤科收治的晚期结肠癌患者68例，所有患者均经病理检查确诊，所有患者入院后均签署知情同意书，排除严重心肺肝肾疾病以及对所用药物过敏者，随机将所有患者均分为2组，各34例，观察组：男21例，女13例，年龄56～83岁，平均（66.5±4.9）岁，存在家族史者29例，初治11例，肿瘤分级TMN分级Ⅲ级20例，Ⅳ级14例，肿瘤分化程度：高分化5例，中分化16例，低分化13例，；对照组：男20例，女14例，年龄55～82岁，平均（66.8±5.1）岁，存在家族史者30例，初治12例，肿瘤分级TMN分级Ⅲ级21例，Ⅳ级13例，肿瘤分化程度：高分化6例，中分化15例，低分化13例，2组患者性别、年龄、肿瘤分化程度、家族史以及肿瘤分级等差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

所有患者入院后均采用对症支持治疗，维持患者的呼吸循环稳定，位置水电解质酸碱平衡等，均使用伊立替康300mg/m2，静脉滴注60min，每3周1次，其中观察组联合使用西妥昔单抗每2周1次，对照组则联合使用帕尼单抗每2周1次，2组均直至病情进展或副作用难以耐受或因经济原因终止治疗；收集所有患者病理组织的石蜡切片标本，采用兔源抗体，使用免疫组化法，（试剂盒使用ZYMED PV6000-G即用试剂盒），在光镜下进行检测，统计2组患者临床效果并统计治疗后的不良反应，以及检测2组患者Beclin-1和LC-3在癌组织中的表达情况，以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。

1.3 统计学处理

应用SPSS13.0进行，计量资料以均数±标准差（x±s），组间率的比较采用x2检验，P

2 结果

2.1 2组患者临床效果比较

观察组疾病控制率为94.1%，同时对照组疾病控制率为73.5%，观察组疾病控制率显著优于对照组（x2=5.314，P=0.021

2.2 2组不良反应比较

观察组发生皮疹的比例显著高于对照组（P

2.3 2组患者Beclin-1和LC-3在癌组织中表达情况比较

观察组Beclin-1和LC3在结肠癌病理切片组织中的表达水平均显著低于对照组（P

3 讨论

自噬作为一种死亡程序诱导细胞主动性死亡，是在各种诱因下细胞自噬过度上调，大量的蛋白质及细胞器遭到破坏，细胞无法继续生存而死亡，Beclin-1和LC-3的表达情况可能影响着结肠癌自噬的发生， 其中Beclin-1是自噬的关键调节因子，稳态时受到Bcl-2的抑制，在应激状态下Bcl-2则会形成解离体，对Beclin-1的抑制解除，形成自噬过程，从而起到调节细胞生长和凋亡的作用[2]。其对EGFR表达较高的肿瘤具有较好的治疗效果，而对于EGFR低表达甚至不表达的肿瘤则临床效果不佳。在各种实体肿瘤中EGFR表达率最高的是头颈部肿瘤，结直肠癌位于第2位，表达率高达72%～89%[3]。本研究针对自噬观察的2种指标中，观察组Beclin-1和LC3在结肠癌病理切片组织中的表达水平均显著低于对照组，Beclin-1的表达与结直肠癌的自噬相关，说明西妥昔单抗可引起自噬。西妥昔单抗是以EGFR作为靶点的IgGI型MAb，能特异地与EGFR结合，其亲和力高于内源性配体，从而竞争性地与EGFR结合，发挥抑制EGFR的作用。西妥昔单抗阻断EGFR的生物效应是通过减少酪氨酸激酶的激活，影响与肿瘤生长和转移相关的所有细胞功能，包括细胞增值、存活、DNA复制、肿瘤血管生长、细胞的迁移和侵袭等.同时西妥昔单抗可促使EGFR内化，使细胞表面受体水平下调和受体信号减少。有研究称VEGF的基因表达水平的增高与西妥昔单抗耐药有关，而COX-2、EGFR、IL-8的低表达与病人的总生存期有关[4]。

由于西妥昔单抗价格昂贵，收治患者中因经济原因停药者在20.0%左右，导致获得更多有效病例困难。有研究称西妥昔单抗联合化疗在各线治疗中均能控制疾病进展，一线治疗效果最佳[5]。西妥昔单抗治疗失败的患者不宜应用帕尼单抗治疗[6]，上述结论在本研究中有待进一步证实。

我们总结到提示西妥昔单抗治疗有效的一个临床指标是，患者颜面部、上胸部以及后背部出现痤疮样皮疹，有的患者甚至存在多发滤泡或脓疱样皮肤表现，一旦出现以上表现的患者，预示其对西妥昔单抗敏感性高，治疗效果可靠。本组中虽然将皮疹列为不良反应之一，却能有效判断治疗效果，其中观察组发生皮疹的比例显著高于对照组，而发生肺部感染的比率显著低于对照组。使用西妥昔单抗治疗，皮疹可能反映西妥昔单抗在患者和肿瘤上对EGFR的封闭程度，患者出现皮疹可能表示EGFR达到一种饱和状态或西妥昔单抗联合伊立替康治疗化疗耐药晚期结直肠癌达到一定浓度[7]。观察组疾病控制率显著优于对照组，说明西妥昔单抗联合化疗疗效优于帕尼单抗，并可提高患者体内自噬能力，西妥昔单抗组发生皮疹的比例显著高于对照组，皮疹可作为判断治疗效果的指标之一。

参考文献

[1] 吴德庆.靶向药物-EGFR抑制剂治疗转移性结直肠癌的meta分析[D].南宁：广西医科大学，2009.

[2] 刘长江，李龙.帕尼单抗在治疗转移性结直肠癌中的应用[J].国际免疫学杂志，2011，34（2）：106-110.

[3] 郁宝铭.结直肠癌分子靶向治疗药物研究现状[J].世界华人消化杂志，2008，16（33）：3705-3712.

[4] 郑亚南，朱正纲.西妥昔单抗治疗晚期结肠直肠癌的研究进展[J].外科理论与实践，2008，13（4）：395-397.

[5] 张小田，沈琳，张晓东.西妥昔单抗联合化疗在消化系统肿瘤中的临床应用[J].中华肿瘤杂志，2008，30（5）：385-388.

[6] 刘慧龙，徐建明.EGFR单抗治疗结直肠癌研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2008，13（10）：948-953.

[7] 林榕波，郭增清，陈奕贵.西妥昔单抗联合伊立替康治疗化疗耐药晚期结直肠癌[J].中国癌症杂志，2008，18（1）：79-80.