支气管哮喘的药物治疗成就及前景
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[摘要] 通过对一些抗感染药物在临床上治疗慢性支气管哮喘现状的疗效观察,发现糖皮质激素是目前最有效的抗感染药物;有些药物也取得了显著的成果并有很好的治疗前景,但危险性依然存在,需要进一步研究和观察,以达到更好的治疗效果。
[关键词] 支气管哮喘;药物治疗;慢性疾病
[中图分类号] R562.2+5[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)04(b)-009-02
支气管哮喘(哮喘)是世界范围内威胁公众健康的慢性病之一,近10年来,许多国家哮喘的患病率及病死率都有上升的趋势。因此,哮喘的发病机制及治疗方法一直是研究的热点。
1 哮喘的病因及发病机制
哮喘的发病机制复杂,近十几年的研究使我们对哮喘的认识不断加深。过去一度认为哮喘是一种支气管平滑肌疾病,在多种致病因素长期刺激下,支气管平滑肌肥大,收缩性能增高,引起支气管平滑肌痉挛,从而导致可逆性的呼吸道梗阻、狭窄。因此,主要应用支气管舒张剂,如短效β2受体激动剂、茶碱类药物等,在哮喘急性发作时作缓解症状治疗。此类药物有很好的对症治疗作用,但临床研究表明,单独应用β2受体激动剂和茶碱等舒张支气管的药物,哮喘死亡率不但没有下降,其流行患病率和死亡率反而逐年增加[1-2]。目前认为哮喘的病理学改变是以气道内大量嗜酸粒细胞浸润为主,肥大细胞、淋巴细胞和巨噬细胞浸润为辅的以气道炎症为基本特征,以气道高反应性及由气道高反应性引起的一组以气道通气障碍为主的症状[3]。此类炎症有依赖或非IgE依赖T细胞调控的免疫介质释放,引起支气管痉挛,分泌物增加,长期反复发作可致气道重建及管壁增厚。根据这些新认识,预防和控制气道炎症已成为支气管哮喘的首要治疗原则[4]。各种新型的抗感染剂正在研究中。
2 哮喘的药物治疗现状
2.1 缓解期抗感染药物
缓解期抗感染药物用于控制慢性哮喘症状及预防复发。目前临床上广泛应用的抗感染药物分为糖皮质激素和炎症介质阻释剂。
2.1.1 糖皮质激素糖皮质激素的抗感染作用及在哮喘治疗中的作用已得到证实,是目前抑制呼吸道炎症最有效的药物[5]。糖皮质激素可抑制细胞因子基因的转录,从多个环节阻断气道炎症,干扰花生四烯酸的代谢,阻止LTs、PGs、PAF等介质的释放,抑制炎症细胞的趋化和黏附,促进嗜酸粒细胞凋亡,降低气道高反应性,恢复β受体的敏感性。早用可防止炎症引起的不可逆性气道阻塞。由于其起效作用较慢,能抑制哮喘迟发反应,对速发反应无效。
2.1.2 炎症介质阻释剂如色甘酸钠、曲尼司特、他扎司特等,是一类独特的非激素类抗感染药,只可作为预防药物,对急性喘息症状无效。
2.2 支气管舒张剂
该类药物过去长期被作为治疗哮喘的首选药物,主要有以下3类。
2.2.1 β2受体激动剂[6]β2受体激动剂可舒张气道平滑肌,增加黏液纤毛的清除功能,降低血管通透性,调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放,常用药物有沙丁胺醇、特布他林等。另外,第三代β2受体激动剂沙美特罗和普鲁卡特罗因其选择性高、作用时间长,可用于各型哮喘,尤其是夜间哮喘及慢性支气管炎肺气肿患者,但目前该类药物存在滥用现象,使用时尽量采用雾化吸入。
2.2.2 M受体阻断剂[7]该类药物能拮抗气道平滑肌M受体。通过抑制细胞内cGMP的转化和提高cAMP的活性来降低细胞内钙离子浓度,抑制肥大细胞的活性,从而松弛气道平滑肌和引起支气管扩张,同时亦可抑制哮喘迷走神经兴奋时引起的气道黏液分泌过多,使气道黏液分泌减少。目前常用的有异丙托溴胺、氧托溴胺等,适用于夜间哮喘及痰多患者,某些应用较大剂量β2激动剂具有明显不良反应的患者亦可换用该类药物。
2.2.3 茶碱类药物[8]包括茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱等,主要通过抑制磷酸二酯酶活性、减少cAMP水解、增加cAMP/cGMP比值而发挥平喘效应。由于茶碱类药物的安全有效治疗指数较窄,药代动力学个体差异大,定时检查血药浓度,给每个哮喘患者制订个体化给药方案非常必要。
3 药物治疗哮喘的前景
3.1 糖皮质激素[9]
糖皮质激素被认为是目前最有效的抗感染药物。糖皮质激素吸入疗法(ICS)作为哮喘长期预防性治疗的第一线选择,将在今后一段时间内仍起重要作用。目前所用的ICS制剂,长期大剂量应用,其潜在的全身不良反应仍不容忽视。ICS的疗效和不良反应受多种因素的影响,如不同药物局部作用强度、亲脂性、受体亲和力以及分解速度等。近年研究认为,有可能分离其局部抗感染作用和内分泌不良反应,并据此开发了一些新的制剂,如莫米松(Mometasone)和奥环孢素(Oxeclosporin)用于吸入治疗,其临床疗效有待进一步验证。
3.2 抗白三烯药物[10]
LTs是一类作用较强的前炎症介质,为各种致病因子引起哮喘发病的共同通道,它可引起气道平滑肌痉挛、微血管通透性增加、黏液分泌增多及哮喘粒细胞聚集等病理生理变化。LTs系由5脂加氧酶(5-LO)作用于花生四烯酸而形成的生物活性介质,包括LTB4、LTC4、LTD4和LTFA,作用于炎症细胞的相应受体,与哮喘发病相关。抗白三烯药物主要通过阻断引起哮喘发病的重要介质――LTs受体的作用或抑制其合成,为一类新的抗感染剂,此类药物的应用是哮喘药物治疗的重要进展之一。目前用于临床的有孟鲁司特、齐留通等。
3.3 选择性磷酸酯酶抑制剂
磷酸酯酶抑制剂可抑制磷酸酯酶(PDE)的活性,阻止炎症细胞内cAMP分解和灭活,后者作为第二信使,具有介导气道平滑肌松弛和抑制炎症细胞的作用。PDE抑制剂具有抗感染及支气管扩张作用,不引起受体的下调,也不增加支气管的反应性,因此受到研究者的青睐。第一代PDE4抑制剂如Tolipram,虽然有效,但不良反应较多,如恶心、呕吐、胃酸增多、烦躁等。人们开始开发第二代副作用较小、治疗作用相同的复合制剂,包括Pielamilast和CDP-840。最初的临床结果表明,CDP-840疗效较好[11]。
3.4 抗CD4因子治疗
CD4+淋巴细胞可通过炎症气道中的嗜酸粒细胞直接诱发气道高反应性,产生与哮喘炎症反应有关的细胞因子(IL-3、IL-4、IL-5)。目前正研究能防止CD4+细胞作用及各种细胞因子合成的药物,为哮喘治疗提供另一个新的靶点[12]。CD4+细胞还对感染原有预防作用,临床上必须严密监测抗CD4+治疗的安全性。
3.5 抗免疫球蛋白(IgE)治疗
新的治疗方案的目的在于减少抗原诱导的哮喘IgE的产生或IgE激活产生的临床哮喘反应。在运动模型中,抗IgE抗体可降低血清IgE,减少细胞因子的生成。研究显示,这种治疗对变应性哮喘有效。临床资料证明,这种治疗可降低EAR和LAR支气管收缩反应,但其在临床治疗中的地位尚待深入研究。
3.6 抗感染细胞因子
某些细胞因子具有抗感染作用,如IL-10、IL-12、IL-18,重组IL-10和IL-12可望用于临床治疗。
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(收稿日期:2010-01-11)