核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展

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作者单位：532800 广西天等县人民医院

通讯作者：林格

【关键词】 慢性乙型肝炎； 核苷类药物； 综述

乙型肝炎病毒（HBV）是一种在世界范围广泛流行、严重危害人类健康的传染病。全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症。HBV慢性感染导致了世界性的巨大疾病负担，包括高达半数的肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌［1］。

自乙肝疫苗和干扰素、核苷（酸）类似物等抗病毒药物相继问世以来，HBV已经是可防可治［2］。但最终的彻底治疗目的目前仍难以达到。目前乙肝的治疗是以最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间为最终治疗目的［3］。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。本文总结了近年来应用于临床的核苷类抗HBV药物，综述如下。

1 拉米夫定（Lamivudine）

拉米夫定为L型双脱氧核苷类似物。该药1995年首次在美国上市，1999年1月拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。动物实验研究表明，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒有较强的抑制作用［4］。临床研究表明，口服100 mg/d 拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg的血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。一项拉米夫定对142例慢性乙型肝炎（CHB）患者临床疗效的观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHB患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标［5］。药物不良反应较少、较轻且短暂（主要是胃肠反应）；而且对终末期肝病效果较好，肝硬化患者仍可以用。

但拉米夫定短期治疗不能彻底清除病毒，且停药后容易复发，长期使用者（>3年者）近50%会出现耐药（HBV DNA聚合酶的YMDD编码区容易出现变异）［6］，所以拉米夫定常常需与其它抗病毒药物联合使用，以减少耐药的发生。

2 阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil）

阿德福韦酯是5-单磷酸腺苷的无环核苷类药物，2005年5月由天津药物研究院药业有限公司生产的一类新药阿德福韦酯上市，商品名为代丁，同年9月葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯在中国全面上市，商品名为贺维力。

该药可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制。临床应用阿德福韦酯治疗CHB重度患者的长期疗效观察，表明阿德福韦醋的长期疗效是可靠、稳定的，对重型肝炎及肝炎后肝纤维化发展有阻断作用［7］。该药的特点有：（1）对拉米夫定相关的YMDD变异株HBV仍有作用，强度与对野生株的作用类似；（2）长期用药后耐药变异少见，与拉米夫定不存在交叉耐药；（3）起效慢，但持续有效率高；（4）未达到停药标准而停药者，易复发；（5）应用时注意监测肌酐和血磷。

3 恩替卡韦（Entecavir）

恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物。2005年3月获得美国FDA批准上市，2005年11月在中国上市，商品名为博路定，是目前最有效的抗HBV药物。

该药有极强的抑制HBV-DNA的作用。动物离体和在体实验中对抑制HBV-DNA聚合酶有显著效果。在美洲旱獭的肝炎模型上，长期应用恩替卡韦持久抑制病毒复制，降低肝细胞癌发生［8］。

临床研究表明，恩替卡韦能有效选择性抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定，治疗CHB 12周，HBVDNA转阴率明显优于阿德福韦酯，而ALT复常率无明显差异［9］。国内一项恩替卡韦对治疗拉米夫定失效CHB患者的3年临床研究结果表明，可明显抑制HBVDNA复制，HBV DNA水平降低迅速且持久；能促进ALT复常，使用安全，耐受性良好［10］。另外，恩替卡韦本身也很少引起耐药的发生，使用超过一年时，发生率还不到1%（既往已出现拉米夫定耐药者再耐药发生率约5.8%）［6］。恩替卡韦的安全性也是提倡应用的优点之一，临床实验显示它的不良反应发生率和拉米夫定相似，症状以头痛、上呼吸道感染、咳嗽等为主，症状比较少见且较轻。

4 替诺福韦（tenofovir）

替诺福韦为5一单磷酸腺苷核苷类药物，是阿德福韦的同系物，于2001年在美国获准上市，对HIV也有效。其抗病毒能力优于阿德福韦，常用作拉米夫定耐药株的替代治疗，而且常常与其它抗病毒药物联合使用，临床证实联合用药后不仅可以提高抗HBV疗效，还可以减少诱导YMDD变异株的风险。对53名高HBV DNA水平、拉米夫定耐药患者的对比研究结果表明，替诺福韦具有较阿德福韦更好的治疗效果［11］，在不远的将来，替诺福韦可能成为治疗CHB的重要选择。

5 替比夫定（Ttelbivudine）

替比夫定是天然的β一L胸腺嘧啶核苷类似物，2006年10月美国FDA批准了替比夫定为第四个治疗CHB的核苷类药物，也是其中唯一一种属于妊娠分类B级的药物。它对抑制HBV-DNA第二条链的合成具有独特的效果。与使用拉米夫定治疗的患者相比，经替比夫定治疗后，患者血液中的病毒水平显著下降，更多患者的体内病毒得到清除。

2006年美国肝病学会公布了迄今为止规模最大的CHB治疗药物的全球性注册试验一GL0BE研究的104周结果。结果显示替比夫定治疗CHB的疗效优于拉米夫定。在国内也开展了一项覆盖了北京、上海等18家医院的随机、双盲对照试验，在治疗中国患者1年后，替比夫定的抗病毒疗效和临床疗效优于拉米夫定，而且安全性和耐受性良好，替比夫定和拉米夫定的总体安全性与GLOBE研究结果十分接近［12］。

6 依曲西他平（Emtricitabine）

依曲西他平是一种胞嘧啶核苷类似物，2003年7月在美国获准上市，对HBV和HIV有强大的抗病毒作用，其作用是拉米夫定的4～10倍。

临床实验结果显示，依曲西他平在长达2年的时间里能够被CHB患者很好的耐受，并且产生有效的抗病毒作用［13］。Ⅱ期临床试验结果表明，依曲西他平有较好的降HBV DNA和丙氨酸转氨酶（ALT）效果，未观察到药物相关的严重不良反应。

7 克拉夫定（Clevudine）

克拉夫定是一种嘧啶类核苷类药物，于2006年11月在韩国上市，其作用机制不同于拉米夫定和阿德福韦，因其3位上有羟基，形成了三磷酸酷L-FMAU-TP结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生变化，使病毒DNA链的合成不能顺利进行，体外研究显示其有抗HBV活性而无抗HIV活性。

在临床前实验中，该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用，临床研究结论是：克拉夫定是有效的抗HBV药物，且服用药物后至少6个月内仍然有持续性的抗病毒效果，有良好的患者耐受性，该临床试验未见有任何不良反应报道。Ⅱ期临床研究公布的试验结果表明，克拉夫定具有良好的耐受性和抗HBV活性［14］，有望进入Ⅲ期临床研究。

8 帕拉德福韦（Pradefovir）

帕拉德福韦进入肝脏后，转化成阿德福韦，但与阿德福韦酯不同的是，阿德福韦酯转化后的活性成分主要在血浆中，而帕拉德福韦转化后的活性成分主要在肝脏内，因而肾脏内浓度低，肾毒性低，而抗病毒活性有可能更好。

来自美国、新加坡、韩国等四个国家、21个地区的242名病例参与的Ⅱ期临床试验表明，帕拉德福韦比阿德福韦有更好的抗HBV活性和更少的肾脏毒性［15］。这些病例中大概有一半的人以前使用过干扰素或其他抗病毒药物，并被认为较难获得抗病毒应答，其中70%的病例e抗原呈阳性。

9 其他

其他的核苷类药物还有LY582563（MCC-478），这是一个由日本首先开展的新核苷酸类似物，结构与阿德福韦相似，是1个含氟的磷酸甲氧基乙酯嘌呤核苷类似物。已进入Ⅱ期临床试验。LBA80380，这是一种由韩国首先开展的口服磷酸化鸟嘌呤核苷类似物。已证实LBA80380对老鼠和狗具有安全性，对人体的Ⅱ期临床试验正在进行中［16］。2'3'双脱氧-3'含氟鸟嘌呤核苷酸（FLG）该药为一种能抑制HIV和HBV的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。FLG的特异性在于其D-对应体的抗病毒活性高于L-对应体。体外试验发现对LAM 耐药的HBV对FLG仍敏感［17］。

10 小结

当前已进入一个对慢性病毒性肝炎治疗的新时期，尤其是慢性乙型肝炎，目前采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗纤维化的综合治疗，抗病毒治疗是其中最重要的治疗措施。

近年来，抗HBV核苷类似物的研究取得很大进展，其抗病毒共同点：（1）迅速抑制病毒DNA的逆转录过程，对蛋白的合成影响较慢；（2）易于诱导DNA 多聚酶的突变形成耐药性；（3）停药后易于复发。一些新型核苷类似药进入临床应用，显示良好前景。

将来，开发高效低毒且生物利用度高的新型核苷类药物，以及如何预防和减少耐药发生率，是抗HBV感染药物研究和应用的热点。同时，也必须高度重视预防HBV多重耐药毒株的出现，联合治疗将是未来治疗慢性乙型肝炎的重要趋势，特别是对于病情较重的患者，如果将有协同作用的药物联合起来，那么不仅可以增强疗效，还可以减少耐药的发生。

参 考 文 献

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（收稿日期：2011-06-20）