运用倾向性评分的方法探讨联合使用灯盏细辛注射液对冠心病患者临床结局的影响
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[摘要] 灯盏细辛注射液是临床上治疗冠心病的常用中药注射剂，为探讨联合使用灯盏细辛注射液对冠心病临床结局的影响。该文基18 家三甲综合医院的 HIS（hospital information system，HIS）数据库所收集的所有联合使用了灯盏细辛注射液与未联合使用灯盏细辛注射液患者的信息、采用GBM倾向评分加权法，控制本研究数据中存在的大量混杂因素，采用Logistic 回归、倾向性评分加权的Logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权 Logistic 回归，分析使用灯盏细辛注射液对临床结局的影响。结果显示控制了混杂因素之后，联合使用灯盏细辛注射液相对于未联合使用灯盏细辛组其针对冠心病患者的死亡率存在统计学差异。说明联合使用灯盏细辛能降低冠心病患者的死亡率，但鉴于该文属于回顾性的研究，可能存在大量未知的混杂因素，该研究结果仍有待前瞻性研究做进一步证实。
[关键词] 灯盏细辛注射液；冠心病；倾向性评分；死亡率；真实世界
灯盏细辛注射液是由菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus （Vant.） Hand-Maze的干燥全草经提取制成的灭菌水溶液，其主要化学成分为野黄芩苷和总咖啡酸酯，具有活血祛瘀、通络止痛的功效[1]。现有的临床研究证实[2-3]，在常规治疗的基础上联合使用灯盏细辛注射液相对于常规治疗，可以显著改善冠心病患者的临床症状及心电图疗效，其针对冠心病患者的疗效肯定。然而由于以上研究所纳入的临床试验随访时间过短，联合灯盏细辛注射液针对冠心病的远期疗效甚至死亡的影响仍需要进一步的研究加以证实。
本文对我国18家三级甲等综合医院的HIS（hospital information system，HIS）数据库中所收集的联合使用灯盏细辛注射液的冠心病患者与未联合使用灯盏细辛注射液的冠心病患者的信息进行回顾性的比较分析，考虑到数据中存在的大量混杂因素可能对结果产生一定的偏倚，本文采用多元非参数统计技术（generalized boosted models，GBM）倾向评分加权法，对存在的混杂因素对进行平衡，并利用多元Logistic回归方法，探究联合使用灯盏细辛注射液在真实世界中对冠心病患者死亡率的影响，以期为灯盏细辛注射液在冠心病患者的临床应用提供参考。
1 材料与方法
1.1 数据来源与数据规范化 本研究数据来源于18家三级甲等医院HIS数据库提取69 934例患者信息，主要包括以下5个方面的内容：患者一般信息、西医诊断、中医诊断、医嘱记录、实验室理化指标检查。通过对提取的HIS数据进行整合、清理、标准化选取满足以下标准的数据纳入本研究[4]。
1.2 数据纳入标准 主要疾病诊断为冠心病及各种亚型；年龄在18～80岁。冠心病治疗结果（痊愈、好转、无效、死亡）明确者。
1.3 病例筛选与分组 将使用灯盏细辛注射液且符合上述纳入标准的共计768例患者作为观察组；将未使用灯盏细辛注射液但符合上述纳入标准的共计3 851例患者作为对照组。
1.4 混杂因素的确定 因本文的数据来源自回顾性的HIS数据，未经随机化，组间存在着多个协变量，这些协变量可能联合使用灯盏细辛注射液对冠心病死亡率的结果产生一定的影响。故本文根据提取的HIS数据的实际情况以及医学背景，本研究共纳入46个与分组和冠心病死亡结局可能有关的混杂变量。具体如下。
基本特征：性别、年龄、入院病情、住院费别、住院费用、住院天数、病重天数、病危天数。用药情况：灯盏细辛的用药疗程。合并疾病：动脉狭窄、脑梗死、动脉硬化、高脂血症、糖尿病、高血压病、心功能不全、心律失常、其他合并疾病 （取主要疾病诊断中出现频次排在前10位，且合并相应疾病易致对冠心病死亡有影响如“糖尿病[5]”，将其纳入本研究的协变量；对出现频次排在前10位，如“颈椎病”，未发现相关文献证实其对冠心病的死亡率有影响，将其连同出现频次未排在前10位的合并疾病，归为“其他合并疾病”） 。
1.5 临床结局的确定 以HIS数据库西医诊断表中冠心病治疗结果作为结局评价指标，临床出院结果为“死亡”的患者作为死亡人群，将临床出院结果为“痊愈、好转、无效”的患者合并定义为非死亡人群，分析流程见图1。
1.6 统计方法与统计软件 根据对混杂因素控制程度的不同，分别采用Fisher精确检验、Logistic回归、倾向性评分加权的Logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归，探讨灯盏细辛注射液对冠心病患者死亡率的影响。统计软件为SAS软件9.2版，R软件2.15版。
2 结果
2.1 Fisher精确检验 不考虑混杂因素的影响，分析灯盏细辛组和未用灯盏细辛组对冠心病死亡率的影响，见表1。Fisher精确检验P>0.05，说明在未平衡协变量影响的情况下，可认为使用灯盏细辛和未使用灯盏细辛在治疗冠心病的死亡率上没有显著差异。
2.2 倾向评分的结果 混杂因素对处理分配的影响程度：利用GBM对2组进行倾向评分估计，得到2组中各协变量对2组随机分配的相对影响程度。相对影响程度越大，说明该协变量对分组的随机分配影响越大。
2组影响因素最大的前10种因素见图2，诸如2组人群中“性别”的影响程度最大，说明性别在基线的差异对估计倾向评分的贡献最大；其次是“住院费别”、“前列地尔”“氯吡格雷”、“住院天数”、“入院病情”、“糖尿病”、“门冬氨酸钾镁”、“住院费用”、“动脉狭窄”、“动脉硬化”。
GBM倾向评分对混杂因素的平衡效果：本研究采用GBM倾向评分加权法来平衡各混杂因素，倾向评分加权前后各协变量的K-S与P可以看出其平衡效果，见表2，加权前后P的变化见图3。加权前，许多协变量在2组间有显著的差异，P
模型估计结果：本研究采用了3种不同的Logistic回归来分析2组患者的死亡率是否有差异，见表3。Logistic回归中，观察组变量取值为0，对照组变量取值为1。其中方法三选用的协变量为住院费别、住院天数、病危天数、其他合并疾病、脑梗死。可以看出，3种方法回归系数均为正值，方法一检验P大于0.05，方法二、三检验P小于0.05，可认为从统计学意义上来说，平衡协变量影响之后，对照组治疗冠心病的死亡率高于观察组。说明联合使用灯盏注射液治疗冠心病可以降低冠心病的死亡率。
3 讨论
冠心病是对人类健康和寿命影响最大的疾病之一，目前我国冠心病的发病率虽低于发达国家，但近年来该病的发病率和死亡率均出现显著上升趋势[7]。冠心病主要病因是由于人体内的脂质代谢异常[8]，造成脂质在血管内大量堆积，从而形成粥样硬化。灯盏细辛注射液具有调节血脂，降低血液黏稠度，改善血液流变性的作用[9]。为了解在临床实际应用中联合使用灯盏细辛注射液对冠心病死亡率的影响，本研究通过对所收集的HIS数据进行分析。结果显示，在控制混杂因素之前，统计结果显示2组的死亡率无显著的统计学差异。运用GBM倾向评分加权法，控制多个混杂因素之后，2组之间的冠心病的死亡率存在统计学差异，说明联合使用灯盏细辛注射液可以降低冠心病患者的死亡率。这表明在倾向性评分前，一些混杂的因素导致结果发生偏倚，如果仅仅是简单的通过Fisher精确检验就贸然下结论，其研究结果的真实性必将受到挑战。倾向性评分之后，由于考虑到可能的混杂因素造成对结果影响的偏倚，得出的结论更趋于真实。
本研究的数据属于回顾性的非随机的观察性数据，针对此类一个最大的阻碍就是存在可能混杂大量的因素，进而扭曲或遮蔽了真实的内部关联[10]。倾向评分法适合于所有非随机化研究的资料，或者说存在混杂偏倚研究资料的处理[11]。利用倾向评分降低混杂偏倚的方法主要有倾向评分配比、倾向评分分层、倾向评分回归调整和倾向评分加权，本研究所采用的统计分析方法是GBM倾向评分加权法，其优势在于可以估计关注变量和大量的协变量之间的非线性关系，进而使分析的结果更加真实、可靠[12]。
然而，由于冠心病的死亡率跟诸多因素相关，本研究虽然纳入46个变量，仍有可能隐藏有未被观察的到的混杂，这无疑会降低本研究的结果的可信性，针对联合使用灯盏细辛注射液针对冠心病的死亡率的影响尚还需要前瞻性的临床试验去进一步证实。
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Exploration of clinical outcomes on coronary heart disease of parenterally
administered Dengzhan Xixin using propensity score
SHEN Hao1， YANG Wei1， XIE Yan-ming1*， ZENG Xian-bin2
（1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Science， Beijing 100700， China；
2. College of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China）
[Abstract] Parenterally administered Dengzhan Xixin is a common parenterally administered Chinese medicine for the treatment of coronary heart disease. The present research explored the application of parenterally administered Dengzhan Xixin on the clinical outcome of coronary disease. Hospital information system （HIS） data from 18 national， general hospitals was collected. Patients given parenterally administered Dengzhan Xixin in addition to other medications were compared with those not receiving it. General boosted method （GBM） and propensity score weighting was used to control for confounding variables between the groups. Logistic regression， and concomitant variable logistic regression of propensity score weighting were used to analyze the balanced confounding variable. Results showed that there was a statistically significant difference between the groups in death rate. The combined application of parenterally administered Dengzhan Xixin can lower the death rate from coronary disease. However， there are still a large amount of unknown confounding variable to take into account and the present research is a retrospective study. Therefore， prospective studies are warranted.
[Key words] parenterally administered Dengzhan Xixin； coronary heart disease； propensity score； mortality rate； real world research
doi：10.4268/cjcmm20131843