重组人类红细胞生成素(CrHuEPO)在肾衰治疗中评价

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输血和雄激素治疗的评价

输血：虽然可以缓解患者的贫血状态，但它的缺点在于：①造成过度的铁负荷，②传染性疾病的传播，①、②又同时抑制残余红细胞的生存，③可造成难治性低增生性贫血患者产生输血依赖性。因此，效果不够理想。

雄激素：只有50%患者治疗后其HCT能增加5%，效果甚微，但不良反应明显，肝毒性、痤疮、女性男性化、多毛症等，所以也得不偿失。

rHuEPO的疗效

它是通过遗传基因工程的方法合成的一种蛋白质。在体内的代谢过程目前尚不太清楚，但自应用于临床，取得了意想不到的疗效，而且相对不良反应较轻。最早在英、美两国临床试用。1986年Winearls等和Eschbach等先后报道了rHuEPO对肾性贫血的显著疗效。同时也报道了治疗过程中的剂量依赖性和同一剂量的个体化反应。以后的众多研究进一步证实，对血透、腹透、非透析及输血依赖的肾衰患者，应用rHuEPO均有同等良好的效果。

生活质量的改善 ：大多数慢性肾衰患者由于rHuEPO的应用使他们不需再输血。同时测量其生活质量也得到了很显著的改善，患者治疗后测定高峰氧耗量和HCT水平，平均增加约50%。这可以客观反映其运动能力和耐受性的改善。而患者情感和生活行为好转，食欲、睡眠和的改善，也从主观上反映了患者具有较高的活动力和能量水平。

使用原则和方法

制定使用方案：Bommer等及其他研究者均证实，皮下注射rHuEPO比静脉用量减少50%、皮下用rHuEPO在8～12小时内达血浆峰值浓度，仅为静脉用药的10%～15%，但它至少在其后12～16小时保持峰值水平。rHuEPO在体内半衰期静脉用时为6～10小时，皮下用时为6.2～10.2小时，相差不大，认为是皮下注射能持续而缓慢吸收的优点造成的两者血峰浓度维持时间的差异。研究证实：刺激红细胞生成的作用取决于促红细胞生成素维持有效水平以上的时间，而与峰值浓度无关。

另外，Besorrab等通过观察，不同剂量的rHuEPO在体内作用的浓度和时间，以每120U/kg的剂量分2～3次皮下注射能使rHuEPO水平维持在有效范围，而每周1次给药在第4天便降到有效水平以下。结论：用rHuEPO110～120U/kg・U，分2～3次皮下注射对大多数肾衰患者经济而有效。

确立监测方法：①对Hb水平及HCT的监测，终点目标：Hb110～120g/L，HCT 0.30～0.33，通常每2周监测1次，如治疗后任何2周，其HCT上升超过0.04（Hb上升超过14g/L），则rHuEPO可每次减少20U/kg，治疗后4周，如增加的HCT

rHuEPO疗效的影响因素

铁的平衡：是指铁的摄入与丢失相等。慢性肾衰患者，因输血、透析因素，就很难估计铁的储存，如果没有足够的铁储备，应用rHuEPO就等于“无米之炊”，不能起效。即使原有已正常的铁储备，rHuEPO引起的红细胞的生成也会迅速将其消耗。因此，铁储备量的监测在rHuEPO治疗的前后都很重要。如果转铁蛋白饱和度低于10%～20%，或血清铁低于100ng/dl，应开始补铁。目前多数学者主张预防性补铁，维持转铁蛋白饱和度在20%以上，血清铁在100～150ng/dl以上可用口服或肠道外途径补给，但口服补铁由于量的不定，以及肠道吸收不良等影响，大多达不到所需，而建议以肌注或静脉补给为好。

铝中毒：抗酸剂及透析液中的铝可致慢性肾衰患者小红细胞性贫血。因铝的过量抑制红细胞内的元素铁从铁蛋白解离，所以患者有小红细胞增多，而铁储备正常，则应警惕有无铝中毒。

炎症状态：急慢性感染、恶性肿瘤、手术后等均可抑制残余红细胞的生存，而造成rHuEPO治疗的抵抗。

慢性失血因素：胃肠黏膜炎症、血透等，均可致血细胞的丢失以及叶酸等的丢失，可造成rHuEPO治疗的不显效。

血透时偶有由于福尔马林中毒致溶血，造成对rHuEPO治疗的抗药性。

其他：继发性甲旁亢、脾功能亢进等也有报道可致rHuEPO抵抗。

rHuEPO的不良作有用及发生机制

高血压：是rHuEPO治疗过程中最肯定，也是最突出的并发症，约有30%～35%的患者会发生，即应用rHuEPO后出现的高血压，或原有高血压的患者，用后血压难以控制，或更升高（收缩压上升≥20mmHg，舒张压上升≥10mmHg）。它的发生似乎与尿毒症伴随的缺陷有关，因为非肾性贫血，应用多不发生高血压，而肾性贫血患者则会发生。可能机制：①外周血管阻力的增加：一方面为血黏度的升高；rHuEPO导致的血压升高多发生在治疗的头4个月，这时血球压积上升明显，而此后，血压可趋于稳定或易控制，这一特点似乎显示血球压积的增加，造成血黏度上升，而使血管抵抗力增加。然而也发现，高血压的发生及其程度与用rHuEPO剂量无关，和HCT增长率无关。另一方面：长期缺氧会引起血管扩张，Roger等报道，rHuEPO在纠正贫血的同时，可提高60%的氧输送，缺氧的改善导致这种扩张效应消失，产生相应的血管阻力升高。②血浆内皮素水平：Carlini等报道，内皮素衍生物的致血管收缩的多肽，在尿毒症患者体内是升高的。处理：与一般的高血压处理相同，除严重不能控制的高血压，一般不需减少rHuEPO的用量或者是停用。

其他可能的不良反应：肌痛、流感样症状偶有发生，癫痫在6%的患者应用rHuEPO的前3个月出现。但其发病在透析患者中同样存在；血栓形成在应用rHuEPO的患者中没有发现增加；钾、磷的改变可能与饮食的增加有关。