趋化因子受体CXCR7在妇科肿瘤中的研究进展
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[摘要] 趋化因子是一类对不同细胞具有趋化吸引作用的蛋白质，它必须与趋化因子受体相结合而发挥生物学作用，从而调控肿瘤细胞的生长和扩散。cxcr7作为趋化因子CXCL12的又一新发现的受体，它在调节细胞黏附和增殖、激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和AKT信号通路、调节CXCR4的生物学活性及升高相关基质金属蛋白酶（MMPS）浓度方面发挥着越来越重要的作用。通过探讨CXCR7在妇科肿瘤的作用机制，提出检测CXCR7将成为妇科肿瘤预防、早期诊断和治疗、判断预后的新指标和方向。
[关键词] 妇科肿瘤；趋化因子受体CXCR7；肿瘤转移；信号通路；基质金属蛋白酶
[中图分类号] R730.23 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）03（b）-0197-04
趋化因子是一类对不同靶细胞具有趋化吸引作用的细胞因子，是由白细胞、组织细胞和炎性细胞分泌产生的具有多种生物学功能的小分子多肽，是一组由70～90个氨基酸组成的小分子量的蛋白质（8～10 kDa）。趋化因子由大约50种人类配体和20种受体组成的超家族，掌控着细胞的迁移[1]。根据其氨基酸序列中半胱氨酸的数量和位置关系，分为4个亚型：C、CC、CXC、CX3C。其中CXC型含有保守的半胱-X-半胱（C-X-C）模体（X为任意氨基酸），可对中性粒细胞有强力的趋化作用，同时对淋巴细胞也有趋化作用。趋化因子必须与其相应的受体结合方能发挥生物学效应，绝大多数趋化因子受体都含有与G蛋白偶联的7次跨膜结构，进而进行信号传导。趋化因子受体根据结合配体的不同分为4类：CCR、CXCR、CR和CX3CR。趋化因子CXCL12又称基质细胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1），是CXC亚型中一种重要的趋化因子，主要由骨髓基质细胞及其他相关的间皮细胞和上皮细胞分泌，此外，肿瘤细胞和肿瘤间质细胞也可分泌CXCL12[2]，它能调控许多重要的生物过程，包括心脏与神经的发育，干细胞运动，血管生成、凋亡及肿瘤发生[3-4]，趋化因子CXCL12的受体是CXCR4，但是，最近有人认为CXCL12还可以与CXCR7受体结合。
1 CXCL12/CXCR7轴与肿瘤的关系
1.1 趋化因子CXCL12的生理功能
CXCL12能与受体结合激活多种信号通路，比如cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，PKA）通路、对丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、对相关黏着斑酪氨酸蛋白激酶（related adhesion focal tyrosine kinase，RAFTK）通路和最近几年新发现的JAK-STAT信号通路等，对肿瘤细胞的存活增殖密切相关。SDF-1在组织缺血部位高表达，通过与受体结合激活多条信号通路，抑制内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPC）凋亡并趋化EPC向血管生成部位迁移[5]，参与血管形成。现在越来越多的研究结果显示，恶性肿瘤组织中趋化因子更主要的功能是促进肿瘤细胞的生长和扩散，与恶性肿瘤进展和预后密切相关[6]。
1.2 CXCR7的特征、表达和生理功能
CXCR7是一种蛋白质，这种蛋白质较早地被认为是血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）的受体，一直被称为孤儿受体。然而，最新的研究发现CXCR7可与CXCL11和CXCL12结合发挥生物学功能，因此，除CXCR4外，CXCR7可作为CXCL12的第二个受体而发挥生物学作用。
动物模型试验[7]发现CXCR7高表达与许多肿瘤细胞系，活化的内皮细胞以及胎肝细胞有关，大多数正常细胞表面不表达，尽管这些正常细胞不表达CXCR7分子，但其细胞内却表达了CXCR7 mRNA，CXCR7 mRNA表达可见于心脏、脑、脾脏、肾脏、肺和卵巢等[8-9]，也可在中性粒细胞、单核细胞和B细胞等造血系统中表达。
CXCR7基因的缺失会引起机体正常功能的缺陷，如造血系统功能障碍、心血管系统缺陷以及围生期死亡[10]。作为一个新发现的趋化因子受体，CXCR7与一般的趋化因子受体存在一些差异，早先发现的趋化因子受体大多是G蛋白偶联受体，通过偶联的G蛋白来传导信号，但Marcus和Thelen通过基因对比发现CXCR7在该段有两个蛋白结合位点发生改变，CXCR7基因仅编码两个外显子，两个外显子5′端序列具有启动子序列，并含有多个缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）结合位点[11]，所以目前还不能证明CXCR7和G蛋白偶联；同时，当SDF-1活化CXCR7后，并不能引起细胞钙流变化和细胞迁移，也不会激活细胞内的MAPK或者P13激酶/蛋白激酶B（PKB）等级联信号通路[12]。
1.3 CXCL12/CXCR7轴与肿瘤
Zabel等[13]通过研究证实CXCR7的C端是其内化清除配体的关键部位。正是由于CXCR7对局部CXCL12的清除建立起的CXCL12浓度梯度为CXCL12/CXCR4介导的斑马鱼生殖母细胞的迁移过程提供了适宜的条件和环境；在SDF-1引诱干细胞持续运动的过程中，干细胞停留在某个位置才能保持机体按照正常形态发展[14]，而缺乏CXCR7，SDF-1会维持更长时间、扩散到更远的位置，最后致使干细胞迁移紊乱[15]，所以在干细胞正常迁移过程中需要CXCR7的调控。Sierro等[10]发现CXCR7可能与CXCR4形成功能性的异源二聚体，增强SDF-1诱导的信号转导，并激活AKT信号转导通路[16]。因此提出CXCR7与SDF-1之间的相互作用可能借用CXCR7自身不同寻常的信号通路或者通过与CXCR4形成异源二聚体来调节CXCR4的活性产生[17]。肿瘤的定向转移可能由机体分泌产生的趋化因子和肿瘤细胞所表达的趋化因子受体共同决定的，趋化因子在外周循环中与肿瘤的趋化因子受体相结合，从而改变肿瘤细胞的机构，为肿瘤细胞脱落并定向转移至含有特定趋化因子的靶器官奠定基础。已经发现，趋化因子与受体的作用是通过G蛋白偶联受体进行信号传导的，肿瘤细胞根据趋化因子浓度梯度的分布进行定向运动，而“归巢”入特定的部位。因为现在还不能证明CXCR7与G蛋白偶联，所以相对与CXCR4而言，后者在炎性细胞趋化、肿瘤细胞的定向迁移中起着主导作用。然而，体外实验还发现，CXCL12具有诱导细胞侵袭、黏附、脉管形成、促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）分泌的作用，而阻断CXCR7的表达，这种作用能得到阻滞[18]，在前列腺癌细胞中CXCR7能够促进肿瘤生长、提高肿瘤细胞黏附性、侵袭性，同时还能够调节IL-8和VEGF参与肿瘤细胞新生血管的形成[19]；在胶质瘤细胞及内皮细胞，呈现高表达的CXCR7通过与配体CXCL12的结合具有抗肿瘤凋亡作用，应用趋化因子受体CXCR7的阻断剂CCX733后能够阻断配体的这种抗凋亡作用[20]，以上CXCR7的生物学功能可能借用自身不寻常的信号通路有关，有研究显示CXCR7并不能激活典型的信号通路[21-22]，但在一些细胞中CXCR7和CXCL12结合后能够激活相关的信号通路，比如MAPK和AKT信号通路，还可以调控与肿瘤信号转导通路有关的FGFR4和转化生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等，从而参与肿瘤细胞的增殖和迁移[13]。
2 CXCR7与妇科肿瘤
2.1 CXCR7与宫颈癌
目前对CXCR7与宫颈癌的研究还非常少，但近来有实验证实，CXCR7表达于若干肿瘤细胞，Burns等[7]采用流式细胞术和放射性配体结合分析法，检测出宫颈癌HeLa、乳腺癌MCF-7、胶质瘤T98G和肺腺癌A549等多种人类肿瘤细胞膜上表达有CXCR7蛋白。国内通过体外细胞黏附实验[23]发现，SDF-1能促进HeLa细胞与内皮细胞的黏附，阻断CXCR4或CXCR7都能抑制HeLa细胞与内皮细胞的黏附，并且CXCR7拮抗剂的抑制效果更为显著，说明在SDF-1诱导的HeLa细胞与内皮细胞黏附的过程中，CXCR7可能起着主要的作用，并通过四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法（MTT法）和Transwell小室侵袭实验法检测CXCR7比CXCR4更能促进Hela细胞的增殖和侵袭能力。
2.2 CXCR7与卵巢癌
有实验[14]通过免疫细胞化学染色法检测卵巢癌上皮性浆液性肿瘤细胞株SKOV3及卵巢癌上皮性黏液性肿瘤细胞株3AO，发现CXCR7蛋白均呈阳性表达，CXCR7蛋白多表达于细胞浆，少数位于细胞膜和细胞核。Wang等[16]对前列腺癌的研究发现细胞内CXCR7表达量与肿瘤细胞的恶性程度呈正比，而细胞膜的CXCR7表达量与恶性程度无关。国内研究人员通过Western blot、实时荧光定量、CCK-8细胞增殖活力检测、结晶紫法体外细胞黏附检测、Transwell小室肿瘤侵袭模型法等手段证明了CXCR7、CXCR4均可提高卵巢癌细胞HO8910的增值能力、黏附能力和侵袭穿透基质胶的能力，但是两个受体在不同的细胞行为过程中的作用大小不同，各有侧重，CXCR7在由CXCL12诱导的HO8910细胞增殖和黏附过程中起着更加主导的作用，而CXCR4在由CXCL12诱导的HO8910细胞侵袭过程中可能起着更主导的作用[24]。综上所述，CXCR7对由CXCL12诱导的卵巢癌HO8910细胞的增殖、黏附和侵袭有着显著的调控能力，有望成为卵巢癌诊治新靶点的潜力。
2.3 CXCR7与子宫内膜癌
子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮恶性肿瘤，它的发病可能在无孕激素拮抗的雌激素的长期作用下发生，所以雌激素依赖型子宫内膜癌占子宫内膜癌的绝大部分，所以雌激素和子宫内膜癌密切相关。雌激素能调控趋化因子的分泌及其趋化激活的作用，参与肿瘤的发生发展。有研究[25]结果表明子宫内膜癌细胞系和组织高表达趋化因子受体CXCR7及其配体SDF-1，且雌激素能上调雌激素经典核受体子宫内膜癌细胞株Ishikawa（ERα阳性）阳性内膜癌细胞CXCR7的表达水平，进一步说明了趋化因子及其受体在子宫内膜癌中与雌激素相互作用及参与的作用机制的复杂性。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的穿膜蛋白，其介导的信号转导通路参与多种肿瘤的发生、发展[26]。Livasy等[27]证实，在82%的子宫内膜癌组织中EGFR高表达，只有18%的子宫内膜癌组织EGFR低表达或者不表达。进一步跟踪调查表明，EGFR高表达的子宫内膜癌患者的总生存期要远低于低表达或者不表达的患者，表明EGFR与子宫内膜癌的形成、发生及发展具有重要关系。有数据显示[28]，CXCR7往往共同表达EGFR或CXCR4，CXCR7通过和CXCR4形成异源二聚体来调节CXCR4的活性来调控肿瘤的生成和发展，同样，CXCR7也能与EGFR结合形成异源二聚体，然而CXCR7能够和CXCL12结合后能够激活相关的信号通路，比如MAPK和AKT信号通路，由此推断EGFR与MAPK和AKT信号通路的激活密切相关。研究[29]表明，EGFR介导的信号转导通路参与多种肿瘤的发生发展。
3 CXCR7与MMPS
新生血管的形成包括毛细血管下基底膜降解、内皮细胞的迁移和增殖、新生血管的形成和新的基底膜形成等一系列的过程。Yan等[30]发现肿瘤新生血管高表达CXCR7，CXCR7在正常的血管内皮细胞中不表达。可能CXCR7通过对SDF-1的内清除作用，塑造成浓度梯度，诱导成血管细胞机体迁移至缺血区域，促进血管生成，同时CXCR7也能促进CD34+细胞在内皮层上的停留，使其更容易渗入血管生成部位[31]，促进血管生成。在流体剪切存在的情况下，特意性阻断CXCR7通过能够干扰CD34+细胞在内皮层的停留，使其难以黏附并渗入血管生成部位，从而抑制血管生成[22]。此外，CXCR7可以调控某些特殊胶原，例如1、2、3、9、11型胶原减少2/3～3/4，IO胶原和降钙素增加3倍，骨桥蛋白增加9倍[14]等。考虑到细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和血管的新生密切相关，CXCR7又可以调控ECM上的胶原及糖蛋白等大分子物质，所有由此推断，CXCR7在胞外基质的重构中也起重要作用。Wang等[16]认为CXCR7通过调节细胞黏附分子（FN1、CDH11和CD44）及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），如MMP3、MMP10、MMP11和乙酰肝素酶（Heparanase，HPSE）的水平，从而提高肿瘤细胞的黏附性和转移能力。
MMP-19是最近发现的MMPS家庭的成员，它不属于任何之前定义的MMPS的子类，它可能代表第一个新成员MMPS的亚科[32]，它作为MMPS的负面作用，可以通过蛋白水解裂解产生内源性血管生成抑制剂，很强地抑制血管内皮细胞的迁移和增殖的血管，同时，MMP-19处理人类血纤维蛋白溶酶原的特征性裂解柄生成三个血管抑素样片段，它们能明显抑制人微血管内皮细胞（human microvascular endothelial cell，HMEC）的增殖，减少生成毛细血管样的结构。但是由于CXCR7结构中的HIF-1α结可合位点有关，在对大鼠大脑缺血模型的研究发现，缺血大鼠脑内的CXCR7表达上调[33]，这与组织缺氧提高微血管表面CXCR7表达的研究结果相一致[16]，这说明缺氧可使HMEC内CXCR7表达增强，由此推断MMP-19有抑制毛细血管生成的作用，从而使人微血管处于缺氧状态，进而使因子CXCR7的表达增强。
4 展望
CXCR7和MMPS的表达是否有相关性，至今未很明确，具体机制有待于进一步研究。但是它们都具有调控相关细胞因子和信号通路的作用，从而参与肿瘤新生血管生成和肿瘤细胞的增殖和迁移，随着研究的深入，两者的机制和相关性必将被阐明，并为肿瘤的治疗带来美好的前景。
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（收稿日期：2013-01-02 本文编辑：郭静娟）