地佐辛用于手术超前镇痛有效性和安全性的Meta分析

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[摘要] 目的 采用Meta分析的方法评价地佐辛用于手术前超前镇痛的临床有效性和安全性。 方法 计算机检索PubMed，EMbase，Cochrane Library，维普，中国知网，万方数据库中从建库至2012年12月间发表的随机对照试验，对符合纳入标准的研究在资料提取和文献质量评价后，采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。 结果 纳入9个文献共计480例患者，均为中文。Meta分析结果显示：与对照组比较，地佐辛超前镇痛能有效减轻患者术后疼痛，术后1、2、12、24 h的VAS评分差异均有统计学意义[均数差（95%CI）分别为-1.27（-1.67～-0.87）、-0.91（-1.14～-0.68）、-0.71（-1.13～-0.29）、-0.74（-0.95～-0.54）]；地佐辛能够显著降低术后发生总的不良反应发生率[OR = 0.51，95%CI（0.31～0.90，P = 0.02）。 结论 当前证据表明，地佐辛用于手术超前镇痛效果好，不良反应发生率低。但鉴于纳入研究较少且样本量小，特别是质量不高，故仍需开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步论证。

[关键词] 地佐辛；超前镇痛；随机对照试验；Meta分析

[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）09（c）-0004-04

超前镇痛是21世纪初由Crle提出的，就是在伤害性刺激作用于机体之前，采用镇痛药物和（或）其他镇痛方法，作用于引起疼痛的靶器官，减少神经系统对疼痛的敏感，达到减轻创伤后疼痛，减少镇痛药用量，使患者在围麻醉期更加平稳舒适，促进术后恢复[1]。阿片类是超前镇痛的常用药物，但所有的阿片类镇痛药均存在呼吸抑制作用，还可能导致过度镇静、恶心呕吐、肠蠕动减少、增加胆道内压等不良反应而限制其应用。地佐辛是一种强效阿片受体激动-拮抗剂，主要通过激动κ受体产生镇痛作用，镇痛效果强，在人体内吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、消除慢。其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。对μ受体具有激动和拮抗的双重作用，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受体活性极弱，不易产生烦躁和焦虑感[2-3]。因此，地佐辛不仅具有良好的镇痛作用，而且呼吸抑制作用很低，安全性高，对胃肠道影响小，较少出现恶心呕吐。近年来不断有使用地佐辛超前镇痛缓解围术期疼痛的报道，但其安全性，临床应用效果尚缺乏系统的评价。本文采用Meta分析的方法对2012年12月前公开发表的地佐辛用于超前镇痛的随机对照试验的临床效果和安全性进行定量评价，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

遵照“PICOS”原则[4]，本Meta分析的纳入标准为：①研究设计类型为随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（quasi-RCT）。②研究对象为年龄大于18岁，因各种疾病将要进行手术，需要镇痛且符合镇痛的适应证的患者。③试验组采用地佐辛超前镇痛组，对照组采用常规生理盐水。④主要结局指标为镇痛效果，采用“视觉模拟评分法”（VAS）评定术后1、2、12、24 h的VAS评分，0分为无痛、10分为剧烈疼痛；次要结局指标为不良反应，主要包括恶心呕吐、嗜睡头晕、呼吸抑制、头晕、尿潴留等。

排除标准为：①术后负荷其他镇痛装置，口服或肌注其他镇痛药物，及其他不适合术后镇痛患者。②重复发表、原文无法索取、数据不符合条件，只有摘要而缺乏全文的文献。③非随机对照试验以及动物实验。

1.2 文献检索

1.3 资料提取

由两位研究者独立按设计好的表格提取资料并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或根据第三位研究人员的意见解决。提取资料包括：研究者姓名及发表年、研究设计的信息、纳入研究对象的人口学资料、干预措施、对照措施、应用领域、随访时间、结局指标、目标事件及总体样本数目。

1.4 方法学质量评价

由两位研究者独立进行文献质量评价，并通过讨论解决分歧。纳入研究的方法学质量采用Cochrane风险偏倚评估工具，包括6个方面[5]：①随机序列的产生方法；②是否做到分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法；④是否完整的报告了研究数据，如有失访或退出时是否采用ITT分析；⑤是否选择性的报告了研究结局；⑥其他偏倚来源。每条均采用“是”、“否”或“不清楚”判定。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行统计分析。首先采用卡方检验和I2检验检验异质性，当结果不存在异质性（P > 0.1且I2 < 40%）时，采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型，采用逐个剔除法行敏感性分析，并根据手术的领域行亚组分析。对连续型变量采用加权均数差值（mean difference，MD），计数资料采用相对危险度（relative risk，RR），所有效应量均计算其95%可信区间（CI），以P < 0.05为差异有统计学意义。同时，采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及纳入研究基本特征

根据检索策略最初共检出148篇文献，最终纳入9篇RCT，均为中文，纳入研究流程图见图1。纳入研究的基本特征见表1。所有研究均提及“随机”，未描述具体的随机化方法，质量评估结果见表2。

2.2 疗效分析

5项研究[7，10，12-14]比较了地佐辛和生理盐水盐水手术后1 h VAS评分，各研究间有异质性（P = 0.002，I2 = 76%），故选择随机效应模型行meta分析。结果表明地佐辛组术后镇痛效果优于盐水组[MD=-1.27，95%CI（-1.67～-0.87），P < 0.01]（图2）。依次逐个剔除纳入研究，结果未发生实质性的改变；按照手术领域进行亚组分析，结果提示手术领域可能为异质性的来源。

5项研究[6-7，11-13]比较了地佐辛和生理盐水手术后12 h VAS评分，各研究间有异质性（P < 0.01，I2 = 70%），采用随机效应模型行Meta分析。结果表明：地佐辛组术后镇痛效果明显优于盐水组 [MD=-0.71，95%CI（-1.13～-0.29），P < 0.01]（图4）。依次逐个剔除纳入研究，结果未发生实质性的改变；按照手术领域进行亚组分析，结果提示手术领域可能为异质性的来源。

4项研究[ 6-7，11，13]比较了地佐辛和生理盐水手术后24 h VAS评分，各研究间异质性较低（P = 0.35，I2 = 8% ），故选择固定效应模型合并分析。Meta分析结果表明两种药物在24 h VAS评分上有明显差异[MD=-0.74，95%CI（-0.95～-0.54），P < 0.01]（图5）。按照手术领域进行亚组分析，结果提示手术领域可能为异质性的来源。

2.3 不良反应

8项研究[6-9，11-14]共410例患者明确比较了地佐辛和生理盐水在术后患者中出现不良反应情况的例数。各研究间同质性好（P = 0.16，I2 = 0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果表明表明地佐辛超前镇痛可以显著降低减少术后不良反应49%的发生率[OR = 0.51，95%CI（0.31～0.90），P = 0.02]（图6）。

2.4 发表偏倚

采用术后12 h VAS评分结果绘制的漏斗图（图7）显示其左右对称性较好，提示可能无发表偏倚的存在。

3 讨论

3.1 认识

围术期完善的镇痛可以维持内环境的相对稳定，减少围术期并发症，促使患者早期活动，减少下肢血栓形成及肺栓塞的发生，促进胃肠功能早起恢复，减少住院天数。采用超前镇痛的方法，应用不同作用机制的镇痛药物（阿片类镇痛药、非甾体类等）和（或）多种镇痛方式，作用于疼痛病理生理机制的不同时相和不同靶位，减少外周和中枢致敏，以求达到消除或减轻术中、术后疼痛，减少镇痛药用量，减轻不良反应，降低患者苏醒期躁动的发生率，促进术后恢复[15]。阿片类药物能通过阻止中枢神经冲动诱发的有害刺激或在此前先降低中枢神经兴奋性，从而降低或消除阻止损伤导致的中枢敏感化，达到镇痛效果。地佐辛作为临床使用较多的一种阿片受体激动一拮抗剂，主要通过激动κ受体产生镇痛作用，对外周性致敏及中枢性致敏抑制达到超前镇痛的目的，同時具有良好的镇静作用，不易产生耐受性，其镇痛效价约为吗啡的5倍[16]。另外，由于地佐辛不产生典型的μ受体依赖，可使胃肠平滑肌松弛，减少恶心呕吐的发生率；皮肤瘙痒的发生也与μ受体的兴奋有关，应用地佐辛后由于μ受体的阻断，相应也降低了皮肤瘙痒的发生率，改善了术后镇痛的质量。根据本研究得出的结论地佐辛超前镇痛能够降低患者术后的疼痛，降低术后嗜睡，恶心呕吐、呼吸抑制、头晕、尿潴留等的不良反应。

本Meta分析结果表明，与生理盐水相比，使用地佐辛镇痛能够显著改善患者的疼痛感受，有效性好；此外，还能够显著降低各种术后不良反应。从地佐辛的作用机制来看，本Meta分析能够为验证其机制提供临床证据。

3.2 偏倚风险来源

本研究纳入9篇RCTs，但各纳入研究的方法学质量均较低。所有研究均未描述是否隐藏了分配方案，未描述是否有失访。存在选择性偏倚和测量性偏倚中度的可能性， 证据级别不高。本研究检索语种限定为中文和英文， 未检索到其他未发表文献和在研相关文献， 不排除存在资料选择性偏倚和发表偏倚的可能性。每篇文献的测量指标不全面，证据级别较低，结论论证强度较差，影响了本Meta分析的论证强度及全面性。所以，大多数研究均存在选择性偏倚和测量性偏倚的中度可能性。

再者，从应用的领域来讲，手术涉及的范围较广涉及妇科、甲乳外科、胸外等，每个专科疼痛的性质不一，对地佐辛的超前镇痛效果也表现不一。虽然地佐辛产生镇痛的持续时间一般认为是6～8 h为佳，但就本研究来看用药后12 h和24 h地佐辛依然能产生较好的镇痛效果。因纳入的研究数目较少，尚需日后大样本证据支持。

3.3 本研究的局限性

首先，关于在临床中地佐辛超前镇痛，患者术后疼痛缓解的的疗效及安全性的研究，目前都集中在最近几年，属于较新的研究方向，缺乏远期效果观察的研究，因此，地佐辛远期副作用到底有没有，是什么。当前的Meta分析皆无法回答。第二，方法学质量上来讲，各研究大部分随机方法均仅提及，并没有详细介绍，更没有介绍分配隐藏，盲法实施也无详细说明，故文献质量不高。这就影响了研究的强度，研究结果可能因为方法学质量偏倚导致夸大结果等。第三，纳入的研究均为中文，无英文文献纳入，这就影响了本研究结果的外推性，如本研究的结果可能不适合于白种人群。第四，所有纳入的研究的研究量均较少，各结局指标纳入的研究数目也较少，这可能在某种程度上会降低统计学把握度，使研究结果的可信度降低。

3.4 结论

根据现有的研究的Meta分析结果表明地佐辛用于超前镇痛能缓解患者术后疼痛，降低不良反应发生，是目前临床使用超前镇痛较好的药物。本研究结果因受到纳入研究的方法学质量缺陷、样本量的影响，临床医师应该审慎对待本文结果。笔者建议继续开展此方面的大样本、高质量、多中心的随机对照试验进一步论证本文结果。此外，还建议开展大型的队列研究以观察地佐辛的远期并发症情况。

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（收稿日期：2013-04-16 本文编辑：卫 轲）