基于自发呈报系统的喜炎平注射液不良反应风险预警研究
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[摘要] 该研究基于自发呈报系统喜炎平注射液2005—2012年的数据（共9 633例），针对报告次数500以上的不良反应/事件（包括“皮疹”、“瘙痒”、“过敏样反应”、“寒战”）应用报告比例比算法和贝叶斯置信度增殖神经网络算法开展预警研究。研究发现“皮疹”在每年度和季度的不良反应发生率均高于背景药物的平均水平；“瘙痒”在2009年第二季度发生预警；“过敏样反应”在2011年第四季度和2012年第二季度发生预警；“寒战”则没有出现预警信号。结果提示“皮疹”可能为喜炎平注射液常发的不良反应，“寒战”可能不是其常见不良反应，而“瘙痒”和“过敏样反应”发生率高于背景药物时须关注其安全性。
[关键词] 自发呈报系统；喜炎平注射剂；不良反应； 预警；倾向评分
自发呈报是药物上市后安全性监测最为常用的形式，其监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源。2003 年11 月，国家药品不良反应监测中心开始通过自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）收集药品不良反应/不良事件（adverse drug reactions/adverse drug events， ADR/ADE）[1]，经过多年的发展，积累了大量的数据，已可支持较为深入的分析。2009年，国家药品不良反应监测中心开始将SRS数据发给相应的制药企业，鼓励企业开展研究，以制定措施提高药品的安全性。在此背景下，笔者受到江西青峰制药有限公司的委托，针对其提供的SRS数据，开展了喜炎平注射液不良反应风险预警研究，现报道如下。
1 材料与方法
1.1 数据来源 喜炎平注射液的SRS数据来源于国家药品不良反应监测中心，由江西青峰制药有限公司提供。数据从2005—2012年。此外，江西青峰制药有限公司还提供了喜炎平注射液2009—2012年的季度销售数据。
1.2 数据处理 SRS数据由各级医疗机构的临床医生上报。上报者语言习惯各异，对药物安全性术语的掌握水平不一，因此表述差异很大。基于SRS数据开展分析，需要对其关键信息进行整理。本文根据《世界卫生组织药品不良反应术语集》（WHOART）对SRS数据中的不良反应名称进行了整理和编码。
1.3 数据分析方法 本文使用matlab软件进行编程，从而实现了比例报告比值比法（proportion reporting ratio， PRR）和贝叶斯置信度增殖神经网络（Bayesian confidence propagation neural network， BCPNN）的算法，以计算药物预警信号以及药物预警趋势图；应用了倾向评分法（propensity score method，PS）控制混杂因素，以发现喜炎平注射液的常见不良反应。本文的部分数据标准化工作在SPSS 16.0和SAS 9.2中完成。
2 结果
2.1 一般情况 2005—2012年国家药品不良反应监测中心共收到喜炎平注射液的ADR病例9 633例，其中严重病例报告362例，约占所有报告的3.72%。病例上报总体呈现逐年上升趋势，2009年第2，3，4季度出现异常高值，2010年又突降，低于2008年水平。结合销售数据可见，2010年到2012年，其年度和季度分布与销量的变化基本一致，见图1。
报道共涉及ADR/ADE 11 922次（每份病例可能涉及多个ADR/ADE），大部分是用药后当天或者1天后出现不良反应。“皮疹”为最常见的ADR/ADE，占比高达35.56%，其次为“瘙痒”、“过敏样反应”和“寒战”，见图2，表1。说明喜炎平注射液的ADR/ADE主要是过敏或类过敏反应；ADR/ADE涉及到多个系统，其中最多的是皮肤及其附件损害，占比高达48.92%，其次为全身性损害，占比17.97%。严重ADR/ADE主要表现为过敏性休克（17.40%）、寒战（15.75%）、呼吸困难（11.60）等。ADR/ADE经停药或/和对症处理后，大部分得到治愈（48.17%）或好转（51.50%）。
2.2 ADR风险预警 不良反应风险预警通过数据挖掘方法寻找药物不良反应风险增长的早期信号，为针对性地采取措施预防风险提供线索。不良反应风险预警常用的数据挖掘方法主要有频数法和贝叶斯法2类，前者一般包括报告比例比法（PRR）、报告比值比法（ROR）和综合标准法（MHRA），后者一般包括贝叶斯置信度增殖神经网络法（BCPNN）和多变量伽玛-泊松分布缩检法（MGPS）[2]。2类方法各有特点，其中频数比例法简单，灵敏度高，但特异度低，且信号结果不稳定，容易受个别值，特别是频数较小的值的影响；贝叶斯法计算复杂些，结果灵敏度一般，但特异度高[3]。
我国自发呈报起步较晚，ADR报告意识尚未普及，这使得我国SRS数据量较小、ADR/ADE信息质量较低且利用度不高，这对信号检测的准确度有很大的影响，难于直接应用ROR 法、MHRA法等进行ADR信号检测[4]。因此本文采用了PRR算法和BCPNN算法。PRR算法是基于四格表原理的一种信号检测方法。通过计算数据库中出现某种特定药品-不良反应组合的比例， 所得结果与背景相比， 如有明显增强并达到一定标准时， 可以认为是一个可能的信号[5]。BCPNN算法运用贝叶斯统计原理，用无信息Beta分布作为其先验分布，基于信息因子（information component，IC） 及其可信区间，评价药物与不良反应之间的联系强度，具有稳定、灵活的优点[6]。本文以已获得的12种中药注射剂（喜炎平注射液、参附注射液、参麦注射液、灯盏细辛注射液、碟脉灵苦碟子注射液、悦安欣苦碟子注射液、疏血通注射液、舒血宁注射液、丹参多酚酸盐注射液、参芪扶正注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液）的SRS数据为背景，针对报道500次以上的喜炎平注射液ADR/ADE（包括“皮疹”、“瘙痒”、“过敏样反应”、“寒战”）开展预警研究，每一季度计算1次预警信号。PRR算法与BCPNN算法的预警趋势图见图3。由图3可见，无论是PRR法还是BCPNN法，“皮疹”在各个季度的发生率都高于平均水平，并且区间收缩，说明预测精度较高；“瘙痒”PRR法分别在2009年第二季度、2010年第二、三季度预警，BCPNN法则仅在2009年第二季度预警；“过敏样反应”2种算法结果一致，均在2011年第四季度和2012年第二季度出现预警信号；“寒战”2种算法结果也一致，均未出现预警信号。
2.3 ADR预警信号分析 喜炎平注射液常用于儿科，用药人群上有十分鲜明的特点。毫无疑问，其用药人群的特点可能会直接影响到ADR发生的特点。因此，直接对比喜炎平注射液与背景药物的ADR/ADE发生情况，而不考虑二者在用药人群上的不同，结果不能反映药物发生ADR的真实情况。因此，本文根据临床实际，应用GBM倾向评分法控制了患者性别、年龄、体重、既往ADR史、家族ADR史、ADR/ADE发生距离开始用药的时间间隔、是否新发ADR、一般ADR/ADE或严重ADR/ADE共8个影响ADR/ADE发生的因素。倾向评分平衡混杂因素效果见表2。再次运行PRR和BCPNN算法，“皮疹”、“瘙痒”2个ADR/ADE表现总体发生率高于背景药物的平均水平；“过敏样反应”的发生率则与背景药物水平相当。
3 讨论
3.1 喜炎平注射液安全性较为稳定 从2005—2012年，SRS中上报的喜炎平注射液ADR/ADE病例绝对数量呈缓慢上升趋势，并且基本表现出每年第一、二、三季度升高，第四季回落的特点（图1）。结合2009年到2012年的喜炎平注射液销售数据可以发现，其ADR/ADE病例的数量与销量变化基本一致，甚至每年度中各季度变化的趋势也基本一致。虽然注射剂的销售与使用并不一定在所有时间点上一一对应，但从季度这一较大尺度的时间段来看，二者应该是基本一致的。因此笔者有理由认为，喜炎平注射液SRS上报病例的逐年增加，基本上可以用销量的逐年增长来解释；也就是说，就喜炎平注射液本身而言，其安全性是较为稳定的。
但是，ADR/ADE的分布中有2个时间段应引起注意。一是2009年全年，ADR/ADE上报出现1个峰值（图1）。从预警趋势图中可见“瘙痒”在2009年第二季度出现预警，“皮疹”在同一时间段，其比例也有所增高，但“过敏样反应”则没有出现预警；这似乎提示2009年的ADR/ADE异常增多与一般过敏反应的增多有关。二是2011年第四季度和2012年第二季度，虽然总体ADR/ADE上报没有出现异常，但“过敏样反应”在这2个时点预警；这似乎提示另一种类的ADR/ADE增多，应引起重视。针对这2个时间段的异常表现开展进一步的研究，整合包括种源、工艺、制造、销售、物流及临床应用等多方面的信息，可能会有重要意义的新发现。
3.2 ADR/ADE与预警信号 本文纳入研究的4个ADR/ADE表现呈现出不同的特点，各具不同的临床意义。其中“皮疹”、“瘙痒”和“寒战”为喜炎平注射液2012版使用说明书标明的ADR表现，“过敏样反应”则未在说明书中标出。“皮疹”表现为各个年度和季度都预警，说明其发生率在各个时段均高于背景药物；控制混杂因素后，其总体发生率也高于背景药物，说明“皮疹”这一稳定的信号很可能是注射剂自身特点引起的。“瘙痒”在2009年第二季度发生率高于背景药物；控制混杂因素后，其总体发生率也高于背景药物，说明“瘙痒”的发生可能也是喜炎平注射液自身特点引起的。这就意味着“皮疹”和“瘙痒”很可能是喜炎平注射液的ADR，这一点可以与喜炎平注射液的使用说明书相互印证。减少“皮疹”和“瘙痒”的发生，应从喜炎平注射液本身入手，重点考察其工艺和成分等的合理性，以寻求控制其发生的措施。
“过敏样反应”在2011年第四季度和2012年第二季度预警；但控制混杂因素后，其总体发生率并不高于背景药物的平均水平，提示其发生有多方面的因素，可能不是喜炎平注射液自身直接引发的。也就是说，喜炎平注射液与“过敏样反应”可能不存在内在的因果关系。然而，GBM倾向评分后的计算结果忽略了ADR表现在各个时点上的不同，只关注其总体的发生率。这样，如果“过敏样反应”在某个时点发生率显著高于背景药物并非没有意义，它往往提示喜炎平注射液生产、存储、流通和使用的某个环节发生了异常的变化，而这个变化可能引发了“过敏样反应”发生率的显著升高。这种情况发生时应引起注意，因为“过敏样反应”常常意味着严重ADR/ADE发生率的升高；并应采取措施，从种源、生产、存储和临床应用等方面查找原因，控制和减少ADR/ADE的发生。
“寒战”则没有出现预警；控制混杂因素后，总体发生率也不高于背景药物。说明喜炎平注射液与“寒战”之间可能不存在因果关系，“寒战”可能不是喜炎平注射液的ADR预警信号。
3.3 研究的局限性 ADR预警研究需要背景药物数据。一般而言，背景药物要么是研究药物的同类药物，要么是SRS数据库中的全部药物。无论是哪一种情况，都要求尽可能多的品种，这样才能代表药物发生ADR/ADE的一般情况。本文只获得了12种中药注射剂的SRS数据，作为背景数据，其种类偏少，可能会影响结果的稳定性。
另外，本文通过PS法平衡混杂因素，以获得药物对ADR/ADE的独立作用。但是，受到计算量和病例数的限制，本文忽略了年度和季度等时点的不同，仅开展了喜炎平注射液与背景药物在各ADR表现上的整体对比。这一对比的结果对于判断喜炎平注射液与某ADR是否有因果关系具有一定的参考意义，但是无法解释某ADR在某时点上的异常增高。这可能是本文的主要局限所在。
综上所述，基于SRS数据，喜炎平注射液的ADR/ADE报告呈逐年上升趋势，这主要与其销量的增长有关；其主要ADR/ADE表现为“皮疹”、“瘙痒”、“过敏样反应”和“寒战”，其中“皮疹”和“瘙痒”可能是喜炎平注射液的ADR，而“过敏样反应”和“寒战”则可能与喜炎平注射液不存在独立的因果关系。
[参考文献]
[1] 江静，侯永芳，刘秀娟，等. 不同信号检测方法在我国药品不良反应自发呈报系统中的应用[J]. 中国药物警戒，2010，7（3）：154.
[2] 江静，侯永芳，刘秀娟，等. 药品不良反应信号检测方法概述[J]. 中国药物警戒，2010，17（2）：78.
[3] 向永洋，谢雁鸣，易丹辉. 药物警戒数据挖掘方法比较及其在中成药预警中的应用[J]. 中国中药杂志，2011，36（20）：2831.
[4] 陈文戈，李婵娟，江静，等. 基于BCPNN法的药品不良反应信号检测与自动预警技术研究[J]. 计算机应用研究，2009，26（4）：1394.
[5] 王越，吴抒艺，徐厚明，等. 中药注射剂不良反应报告和信号检测分析[J]. 中国药物警戒，2007，4（6）：335.
[6] 陈炯华，魏永越，谢雁鸣. 基于SRS的中药上市后安全性信号检测方法介绍[J]. 中成药，2010，32（6）：1036.
Research on early warning signals of adverse drug reactions to parenterally
administered Xiyanping based on spontaneous reporting system （SRS） data
WANG Zhi-fei1， XIANG Yong-yang2， XIE Yan-ming1*
（1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese
Medical Sciences， Beijing 100700， China； 2.Renmin University of China， Beijing 100872， China）
[Abstract] This article focused on early warning signals regarding the safety of parenterally administered Xiyanping. The study data was obtained from reports made between 2005—2012 from the national spontaneous reporting system （SRS）. Proportion reporting ratio （PRR） and Bayesian confidence propagation neural network （BCPNN） algorithms were used to analyse： erythra， pruritus， anaphylactoid reactions and shiver with cold， these 4 adverse drug reactions had a total count of more than 500 events. The article found that Xiyanping′s incidence rate of erythra was higher than for background-drugs in every year and in every season. Pruritus was an early warning signal in the second season of 2009， and anaphylactoid reaction was an early warning signal in the fourth season of 2011 and in the second season of 2012. There was however no early warning signal indicated by shiver with cold. This data indicates that erythra maybe an adverse drug reactions to parenterally administered Xiyanping， and if the incidence rate of pruritus and anaphylactoid reaction rises attention should be paid to its safety.
[Key words] spontaneous reporting system； parenterally administered Xiyanping； adverse drug reactions/adverse drug events； early warning； propensity score method
doi：10.4268/cjcmm20131818