轻微肝性脑病诊治研究
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摘要：轻微肝性脑病（mild hepatic encephalopathy，MHE）是指各种类型的肝硬化及门体分流术患者无明显临床表现和生化异常，仅用精细的智力测试和（或）电生理检查作出的肝性脑病。其发病机制目前尚不十分清楚，最经典的就是氨中毒学说。本文就MHE的发病率、诊断方法以及中西医临床治疗作一综述。
关键词：轻微肝性脑病；发病率；诊断标准；中医西医临床治疗
MHE旧称"亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE）"，是HE的一部分，该患者无明显临床性肝性脑病，但用精细的智力试验或电生理检查可见智力、神经、精神的异常。1978年Rikkers et al首次提出SHE，但命名尚未统一，国内外专家认为SHE和MHE为概念不同的两个术语，两者相比，MHE为，而SHE的概念则比较模糊。在1998年维也纳召开的第11届世界胃肠病大会上，WCOG工作小组建议将SHE更名为MHE。以往所用的"SHE"这个词有一定的误导性，易被误认为其发病机制独立于肝性脑病之外或临床意义不大，故近年已接受改称为MHE，以强调其作为肝性脑病发展过程中的一个特殊阶段。
1流行病学
MHE为慢性肝病的常见并发症，由于其临床症状不明显，潜隐性大，不易被发现，诊断标准不确定，美国肝病研究协会的一项调查显示大多数肝病医生未进行MHE筛查，缺乏测试技术的可用性。MHE在肝硬化患者中发病率很高，但其患病率国内外有很大差异，根据国际上报道的文献，肝硬化患者MHE发病率为30%～84%[1]。美国MHE发病率高达60%～80%。而我国对MHE的研究起步较晚，缺乏完整系统的研究，国内李素文等临床研究报告住院肝硬化患者中存在的MHE约为44.3%[2]。
2诊断方法
MHE目前尚无统一诊断标准，一般以无明显的临床症状和生化异常的肝硬化患者，若出现精细的神经智力测试和（或）神经电生理检查异常者即可诊断。根据近几年的文献报道，对于肝硬化患者进行的神经智力测试、神经电生理检查，都只是选择某类试验中的一项或者几项，再加上由于神经心理学测试受到年龄、性别、教育水平、文化背景、学习效应等因素的影响，结果不是很敏感，但在临床中考虑到各种因素，目前使用最广泛最方便的是神经心理智力测试中的NCT-A、DST。神经生理测试中的诱发电位、EEG虽不受性别和教育程度的影响，且有很多的优势，但考虑到其价格昂贵，目前主要使用于临床研究中。随着科学技术水平的发展，磁共振波谱分析、计算机断层扫描等检测受到重视。张玥玥等[3]在评价3TH-MRS在MHE诊断应用中证实：MRS检查显示MHE患者左侧基底节区Cho、肌醇（MI）水平降低，谷氨酰胺复合物（Glx）水平升高，左侧基底节区MRS与血氨浓度相关，可作为检测肝硬化患者脑部出现病变的敏感部位，MRS对于MHE的诊断具有参考价值。但目前其在MHE的诊断应用还在研究中。
3中西医结合临床治疗
MHE和HE的发病机制相似，是多种已知或者未知的因素综合作用的结果，其中氨中毒学说是国内外专家公认的经典学说，在MHE发病中起着重要的作用，临床上要是从多方面对其采取综合性的治疗措施。包括工种、饮食、药物治疗三方面。
3.1工种方面 Schomerus 等[4]调查发现60%的肝硬化患者不适宜驾驶，另外有25%的患者驾驶能力受到质疑，因此让其从事一些驾驶、高空作业、水下作业、及以一些精细的行业，有可能对患者本人及社会造成很大的损失很多，MHE的肝硬化患者不适宜驾驶车辆等一些危险的作业。因此对于从事危险工种的肝硬化患者进行教育及时更换工作，以避免发生意外。
3.2饮食方面 要根据患者的病情采取适当的控制蛋白质的摄入量，维持正氮平衡。2006年欧洲临床营养与代谢协会修订的肝病肠内营养指南建议肝病患者1.2～1.5g/kg·d的蛋白摄入[5]。蛋白种类以植物蛋白为主，其次为牛奶蛋白，植物蛋白优于动物蛋白。
3.3药物治疗方面
3.3.1可试用不吸收双糖如乳果糖、乳梨醇等。乳果糖可酸化肠道，分解结肠内的细菌，可使结肠内蛋白质分解减少，从而减少氨的生成。国内外有很多临床资料证实，乳果糖能改善肝硬化MHE患者的认知功能、提高患者的生活质量[6]。美国肝病学会调查公布乳果糖是第一个标准治疗MHE的药物，使用时以保持2～3次/d软便为宜。乳梨醇适应症、临床疗效等与乳果糖相似，也可在临床应用。
3.3.2肠道微生态制剂和抗生素应用 慢性肝病尤其是肝硬化患者易出现小肠微绒毛的损害，导致肠道菌群失调和过度细菌的生长。益生菌可调剂肠道菌群，抑制产氨等有害细菌的生长，有临床试验表明MHE患者经有益生菌治疗后，数字连接试验、数字符号试验、血氨等检测指标均有明显改善[7]。早期用于肝性脑病治疗是新霉素，由于其显著的耳毒性和肾毒性，目前在临床上已经很少使用。利福昔明是氨基糖苷的抗菌药物，与新霉素相比，副作用较少，能在肠道强效抑制细菌的生长，研究显示，利福昔明能明显改善MHE患者认知功能并能提高患者生存质量，利福昔明与安慰剂组相比还可明显提高MHE患者驾驶水平[8]。但抗生素的应用有一定的不良反应，不能长期应用，不作为首选药物。
3.3.3针对其主要发病机制的治疗 氨中毒学说在肝性脑病发病机制中起重要的作用，当肝功能不全时，肝脏清除氨的能力降低，血氨经过侧支循环进入体循环，血氨增高，通过血脑屏障进入脑组织，影响中枢神经系统。目前有效的降血氨药物很多，但近年用于临床疗效较好、副作用较少的药物是门冬氨酸-鸟氨酸（L-ornithine-L-aspartate，OA），它可促进尿素的合成和谷氨酰胺合成酶的活性，在转化过程中消耗血氨，促进氨的代谢。临床研究显示[9]，OA对MHE和肝硬化HE者有同样的疗效，能够缓解患者病情，降低血氨水平，缩短NCT-A反应时间，且与其他降血氨药相比，不良反应少，疗效较肯定。基于MHE另外一个发病机制r-氨基丁酸（GABA）学说采取治疗，GABA是哺乳动物大脑内的主要抑制性神经递质，肝功能衰竭时，肝对GABA的清除减少，过多的GABA绕过肝脏直接进入体循环，导致血中GABA浓度增高，透过血脑屏障进入脑组织。而谷氨酸（Glu）则是兴奋性神经递质，谷氨酰胺（Gln）是Glu的前体，在肝脏是合成尿素的原料。有动物实验表明，经L-谷氨酰胺治疗后MHE大鼠学习记忆及空间认知功能均有所改善[10]。