霉酚酸酯治疗难治性肾病综合征疗效观察

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[摘要] 目的:观察霉酚酸酯治疗难治性肾病综合征的疗效。方法:对15例难治性肾病综合征采用霉酚酸酯(MMF)治疗,每次0.5～1.0 g,每日2次,检测24 h尿蛋白量、血清肌酐、血清清蛋白,疗程6个月。结果:治疗6个月后,24 h尿蛋白定量、血肌酐值明显下降,血清清蛋白升高,自身前后比较,差异有统计学意义(P

[关键词] 肾病综合征;霉酚酸酯;糖皮质激素

[中图分类号] R692[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)08(c)-052-02

肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)多见于儿童和青年,糖皮质激素和免疫抑制剂环磷酞胺、环孢素A(CyA)等被认为是首选的治疗药物,但存在激素耐药性、依赖性和复发率高等问题,探讨本病合理干预方案,提高长期缓解率、减少复发是医学上研究的重要课题。有报道新型免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)治疗难治性肾病综合征有一定疗效,笔者对收治的15例患者采用MMF治疗,疗效满意,现报道如下:

1 资料与方法

1.1 一般资料

15例难治性肾病综合征为2002年1月～2007年6月我院儿科诊治患儿,符合2001年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的肾病诊断标准[1],12例为口服糖皮质激素、环孢菌素A治疗6个月,或环磷酰胺冲击治疗6次,但尿蛋白仍然阳性,3例缓解后频繁复发。其中。男11例,女4例;年龄2.5～14.0岁,平均(7.25±5.47)岁。

1.2 治疗方法

霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF,商品名:骁悉)0.5～1.0 g,2次/d,强的松2 mg/(kg・d),当尿蛋白转阴后,逐渐减量,治疗6个月,继续观察3～6个月。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗后2、4、6个月检测24 h尿蛋白量、血清肌酐、血清清蛋白。

1.4 统计学方法

肾功能指标用均数±标准差(x±s)表示,自身前后比较采用配对t检验,统计软件为SPSS 16.0 for window。

2 结果

2.1 肾功能指标动态变化

MMF治疗后,24 h尿蛋白定量、血肌酐值明显下降,而血清清蛋白持续升高,自身前后比较,差异有统计学意义(P

表1 15例肾病综合征MMF治疗前后肾功能指标动态变化(x±s)

与治疗后各时间点比较,*P

2.2 疗效判断及结果

根据治疗前后 24 h 基础尿蛋白排泄量的变化情况,参照文献[1]将疗效分为,①完全缓解:尿蛋白转阴((++),或肾功能恶化。结果完全缓解8例(53.33%),部分缓解5例(33.33%),无效2例(13.33%),随访3～6个月,无复发病例。

2.3 不良反应

口服MMF 2周后4例时有胃部不适,轻度腹泻、恶心、呕吐,经对症处理后症状缓解,不影响继续治疗。未发现明显肝功能、血糖和心肌酶异常改变。

3 讨论

肾上腺皮质激素的广泛应用,使相当一部分原发性肾病综合征患者获得了缓解,但临床上仍有部分患者对糖皮质激素产生抵抗或依赖性,而成为难治性肾病综合征,导致急慢性肾功能衰竭。本病发病机制主要与机体的免疫功能异常有关,凝血、纤溶、激肽等系统也参与了本病的发生发展。难治性肾病综合征的治疗是临床医师颇感棘手的问题,也是肾病临床研究的主要内容。在20世纪60年代,免疫抑制剂环磷酰胺一直被认为是缓解难治性肾病的经典药物。由于该药具有经济、方便、疗效较好的特点,目前在国内已广泛应用,但其潜在的致癌和脱发等副作用仍然是困扰临床的重要问题[2]。

新一代免疫抑制剂霉酚酸酯,临床首先应用于预防和治疗器官移植排异。目前,该药也用于治疗各种原发性和继发性肾小球疾病。MMF进入体内后被迅速地水解为具有免疫抑制活性的霉酚酸(MPA),MPA是体内鸟嘌呤脱氢酶的非竞争性抑制剂,鸟嘌呤脱氢酶是鸟嘌呤核苷酸合成过程中的关键酶,导致T、B淋巴细胞内鸟嘌呤核苷酸耗竭,DNA复制终止,从而抑制T、B淋巴细胞增殖;此外MMF还能抑制肾小动脉系膜细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞的增生,对于减轻肾实质的损害、改善肾功能及防治肾小球硬化具有重要作用。

本研究结果显示,MMF治疗后24 h蛋白尿和血清肌酐值下降,而血清清蛋白升高,说明该药对难治性肾病综合征有一定效果。此外,没有发现明显的心、肝功能异常和骨髓抑制现象,仅有轻微的消化道不良反应,均经处理缓解,未影响治疗,经3～6个月追踪未发现复发病例,显然本研究随访时间较短,MMF能否长期维持肾功能的稳定有待进一步探讨。由此可知,霉酚酸酯是一种安全有效的治疗难治性肾病综合征的免疫抑制剂[3],特别适用于对环磷酰胺应用有禁忌证的患者。

有研究认为,MMF用量小于0.5 g、2次/d时,尿蛋白下降速度缓慢,临床疗效不佳,当用量超过于1 g、2次/d时,其疗效并不增加,反而加重不良反应[4],本研究中有4例服药2周后出血恶心、呕吐等消化道不适反应,其中,2例均是用量超过于1 g者,而2例疗效不佳患者用量均是0.5 g者。笔者的体会是MMF的初始剂量应根据患者的年龄决定,5岁以下儿童一般初始用量为0.50～0.75 g,2次/d,5岁以上儿童用量0.75～1.00 g,2次/d,疗程3～6个月,治疗中定期进行肾功能检测,当尿蛋白、血清清蛋白和肌酐恢复或接近正常时,酌情减量,并且激素减量与MMF减量的时间不易同步,既能到达最佳疗效,又不会产生明显不良反应。据此推测MMF临床应用的最佳用量是0.5～1.0 g,2次/d,显然本研究纳入样本较少,所析出的结论不能代表整体,有关MMF用量与疗效的关系需要进一步研究。也有研究认为MMF治疗肾病综合征具有病理选择性,MMF治疗单纯型肾病综合征频复发病例的效果明显优于肾炎型肾病综合征频复发病例,且对于以增生性病变为主要病理改变的频复发肾病疗效更佳[5]。另外,难治性原发性肾病综合征的治疗除了调节免疫异常外,继发性血液高凝状态、肾小球毛细血管内微血栓形成、持久而严重的低蛋白血症等均是影响本病发生发展和疗效的重要因素,更为合理的治疗方案仍然需要临床探讨。

[参考文献]

[1]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗[J].中华儿科杂志,2001,39(12):746-749.

[2]孙嫱,沈颖.Meta分析评价环磷酰胺对儿童肾病综合征的治疗作用[J].中华儿科杂志,2006,44(3):199-201.

[3]肖继红.霉酚酸酯治疗频复发肾病综合征[J].福建医科大学学报,2008,50(4):337.

[4]许静,于建平,于光,等.霉酚酸酯治疗难治性IgA肾病的临床观察[J].第二军医大学学报,2005,26(7):829-830.

[5]易著文,党西强,何庆南,等.霉酚酸酯治疗小儿频复发肾病综合征的疗效观察[J].中南大学学报:医学版,2007,32(6):938-940.

(收稿日期:2009-02-23)