连续性血液净化救治小儿重症噬血细胞综合征

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【摘要】目的 总结儿童重症监护病房（PICU）收治患儿中噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）的临床特征，探讨床旁连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）在辅助救治儿童重症HPS患儿救治中的作用。方法 2009年1月至2012年12月，上海交通大学附属儿童医院PICU共收治HPS患儿19例。其中12例在药物治疗基础上进行CBP治疗，模式为连续性静-静脉血液滤过透析（continuous vein-vein hemodialysis /filtration， CVVHDF）或高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF），置换液剂量为50～75 ml/（kg·h）。观察治疗前后主要器官功能、血液电解质、血液铁蛋白等变化。结果 19例患儿均急性起病，迅速发展为多器官功能障碍综合征（MODS）。主要临床特征包括不规则发热或高热、肝脾肿大及明显肝功能损害、神经系统功能障碍和弥漫性血管内凝血（DIC）。死亡8例，总病死率42.1%，其中CBP治疗组3例死亡，未CBP治疗组5例死亡，死亡均发生于3岁以下患儿。CBP治疗6～24 h后，体温恢复正常范围，血液生化指标改善，血清铁蛋白、血清谷丙转氨酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）显著降低，血肌酐（sCr）、尿素氮（BUN）等好转，其中4例合并呼吸窘迫综合征（ARDS）患儿肺部病变改善，呼吸机参数下调。结论 HPS是儿童MODS原因之一，3岁以下预后差。CBP辅助治疗儿童危重HPS合并MODS，具有短时间内降低体温，纠正电解质紊乱，稳定循环功能，改善肺、肝、脑功能等作用，可能是重症HPS有效的治疗措施。

【关键词】连续性血液净化；噬血细胞综合征；巨噬细胞活化综合征；多器官功能障碍综合征；儿童

Continuous hemodialysis/hemofiltration for treatment of the critical hemophagocytic syndrome in children ZHANG Yu-cai，RONG Qun-fang，CHEN Rong-xin，CUI Yun， WANG Fei， XU Liang， ZHU Yi-ming. Department of Critical Care Medicine， Shanghai Children’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200040，China

Corresponding author： ZHANG Yu-cai， Email：

【Abstract】Objective To study critical hemophagocytic syndrome （HPS）or macrophage activation syndrome （MAS） presented with multiple organ dysfunction syndrome （MODS） in pediatric intensive care unit （PICU）， including clinical features and outcomes In order to explore the effect of bedside continuous hemodialysis/hemofiltration （CBP） as adjuvant treatment for severe HPS/MAS. Methods A total of 19 children with HPS/MAS were hospitalized met the diagnostic criteria for HPS from January， 2009 to December， 2012. Twelve cases were treated with CBP by continuous venin-venin hemodialysis/hemofiltration （CVVHDF） or high-volume hemofiltration （HVHF） following conventional anti- inflammatory therapy. The replacement liquid dose was 50-75 ml/（kg·h）.The organs function were evaluated and laboratory biomarkers including blood electrolytes， ferritin changes were measured before and after CBP treatment.Results Ninteen cases of HPS were acute onset and developed to MODS rapidiy after admission to PICU. The main clinical features were the irregular fever or high fever， hepatosplenomegaly and significant liver damage， nervous system dysfunction and disseminated intravascular coagulation （DIC）. Eight cases were death and mortality rate was 42.1%， and all death occurred in those aged less than 3 years old. The mortality rate were 25% （3/12）and 71.4%（5/7）in CBP group and non-CBP group respectively. After CBP for 6-24 hours， the fever returned to normal range and blood electrolytes improved. The serum ferritin， serum alanine aminotransferase （ALT） and lactate dehydrogenase （LDH） reduced significantly. Serum creatinine （sCr）， blood urea nitrogen （BUN） level improved. Four cases with acute respiratory distress syndrome （ARDS） improved and the ventilator parameters were downregulated.Conclusions Our findings indicate that HPS/MAS complicated with MODS is life threatening with high mortality rate. CBP therapy can lower the fever within a short time， correct electrolyte imbalance， stable circulatory function， improve the lung， liver， and brain function. It is suggested that CBP may be the potential effective therapy in severe HPS/MAS with MODS in children.

【Key words】Continuous blood purification；Hemophagocytic syndrome； Macrophage activation syndrome；Multiple organ dysfunction syndrome；Child

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），临床表现以发热、肝睥肿大、全血细胞减少、急性肝功能障碍、凝血功能异常以及中枢神经系统损害表现为特征，实验室检查显示血清铁蛋白显著增高，骨髓检查可见噬血细胞[1-2]。其中巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是HPS或HLH的一种特殊类型，常见于幼年特发性关节炎全身型（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，soJIA），是soJIA严重并发症。同时也见于川崎病、系统性红斑狼疮（SLE）、严重感染特别是EB病毒感染等[3-4]。HPS或MAS是近年新认识的导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的危重病症，缺乏有效治疗方法，病情进展迅速，如不及时抢救，病死率高。2009年1月起，笔者采用床旁连续性血液净化（continuous blood pulification，CBP）辅助治疗12例重症HPS合并MODS患儿，近期效果显著，报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

本组HPS或MAS的诊断参考1991年国际组织细胞协会公布的HLH的诊断及治疗指南5、2004年修订指标1和Ravelli等6提出的MAS诊断治疗建议。按MODS器官功能损害判断标准评估器官系统损害程度。CBP治疗及置管需经家长同意签字。治疗方案经医院伦理委员会批准。

1.2 CBP治疗方法

本组患儿CBP治疗时机为HPS或MAS高热不退，经激素治疗（或冲击治疗）效果不明显，症状进一步加重；合并1个或以上器官严重损害；出现MODS者。CBP治疗采用床旁连续性静-静脉血液滤过透析（continuous vein-vein hemodialysis/filtration， CVVHDF）或高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）模式。采用PRISMA和PRISMA flex血液净化机（Gambro公司）和Gambro prisma滤器（M60型或M100型）。Gambro Gamcath导管GDK-812（8F）～GDK-1115（11F）单针双腔管，股静脉置管。治疗剂量：置换液量50～75 ml/（kg·h），其中CVVHDF模式中置换液和透析量各占50%。脱水量根据肾功能、肺水肿及循环功能监测确定。CBP治疗期间，专人监测生命体征和血流动力学，维护血液净化机的工作状态，使血流通路输入端压力维持在-80～-50 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa），回输端压力50～100 mm Hg，跨膜压50～120 mm Hg（220 s时停用肝素。

1.3 疗效判断

以90 d存活率作为临床判定终点，总结病死率及主要器官系统功能改变，包括神经、呼吸、心血管、肝、肾和血液系统等。CBP治疗终点：（1）体温降至正常水平；（2）器官系统功能明显改善：尿量达到1 ml/（kg·h）或以上，血液电解质、肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）恢复正常范围；丙氨酸转氨酶（ALT）下降至300 U/L以下，总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）降至85 μmol/L以下；（3）ARDS患者肺部渗出减轻，PaO2/FiO2上升至300 mm Hg以上。以下情况中止治疗：（1）患儿出现严重出血表现，经补充凝血酶复合物、血小板及血浆及停用肝素仍不能控制的急性出血；（2）48 h治疗后症状未见明显改善。

2 结果

2.1 一般情况

2009年1月至2012年12月本院PICU共收治HPS患者19例。男12例（63.2%），女7例（36.8%），年龄为7个月至12岁（51.7±50.4）个月，其中0～3岁8例，3～6岁6例，6～12岁4例。死亡8例，其中3例为放弃抢救后死亡，病死率为42.1%。死亡者年龄均

2.2 临床特点

本组19例患儿因至少1个器官功能严重障碍收入PICU，病程中均先后发展合并MODS。主要临床症状见表1。发热是最早被发现的症状，为不规则发热或高热，按感染性疾病使用抗生素无效。在19例患者中，14例诊断HPS前诊断脓毒症或其他严重感染，但抗感染效果差，病情进一步发展后，确认发生HPS。10例合并脑病的患儿主要表现未意识障碍和惊厥，其中惊厥的发生是病情急剧加重的转折点。发生1个器官功能障碍后，1～5 d内发展至MODS，主要累及器官功能障碍见表2。头颅CT或磁共振（MRI）检查13例，6例有脑水肿表现。脑电图检查12例，均出现基本节律变慢，部分高幅δ波或θ波。骨髓细胞学检查15人次，9例发现有明显噬血现象；3例淋巴结活检，其中2例见噬血性组织细胞。主要实验室检查结果见表3。其中3例测定血液可溶性CD163受体（即巨噬细胞清道夫受体）明显升高，sIL-2R也明显升高。

2.3 CBP治疗的观察

12例CBP治疗患儿中死亡3例，病死率为25%。7例非CBP治疗死亡5例，病死率为71.4%，其中3例放弃治疗后死亡。CBP治疗病死率低于非CBP治疗患儿病死率，但差异无统计学意义（Fisher精确概率法，χ2 =3.909，P=0.074）。CBP治疗6～24 h后，体温降至正常范围，肝肾功能指标改善，肺部渗出病变减轻，呼吸机参数下调。4例深昏迷患者（格拉斯哥昏迷评分3～5分）患者治疗48～72 h神志转清醒。合并皮疹患者，CBP治疗皮疹颜色明显变淡，出现广泛浅层脱皮现象，脱皮后新生皮肤表现正常。主要实验室指标治疗前后对比见表4。CBP治疗平均持续时间为55 h（20～80 h），其中0～24 h 1例，24～48 h 8例，72～80 h 3例。其中1例CBP持续20 h后死亡，6例48 h后临床指标监测达到预定停机指标，终止治疗；2例因严重出血现象，补充凝血因子，仍未控制出血，中止CBP治疗，其中1例停机后死亡，另1例停机后放弃治疗，自动出院后死亡。3例在治疗至72～80 h症状改善停机。

2.4 特殊病例介绍

男，11岁，体质量24 kg。因发热伴四肢及胸廓疼痛1个月，呼吸急促7 d于2011年7月21日收入PICU。发热为驰张热，最高体温超过41 ℃，高热时出现红色针帽样皮疹。当地医院骨髓培养：表皮葡萄球菌生长（万古霉素敏感），血沉（ESR）47 mm/h。万古霉素治疗后，仍然高热不退，心电图出现T波改变，少量心包积液，血清铁蛋白1954 μg/L。连续采用甲基强的松龙10 mg/（kg·d）冲击治疗9 d，IVIG 400 mg/（kg·d）×3 d，仍然发热转入本院。入院时呼吸急促，BP 60/30 mm Hg （1 mm Hg =0.133 kPa），中心静脉压（CVP）监测4～5 mm Hg。初步诊断幼年类风湿关节炎全身型（soJIA）合并严重脓毒症，给予万古霉素+美罗培南抗感染，甲基强的松龙2 mg/（kg·d），容量复苏及血管活性药物等综合治疗14 d，再次出现休克，血压降至40/20 mm Hg。血培养及骨髓培养均获表皮葡萄球菌生长。免疫学：IgG 13.6 g/L，IgA 0.71 g/L，IgM 0.94 g/L，IgE 157 kU/L，CH50 53.7 U/ml， 补体C3 1.22 g/L，C4 0.2 g/L，循环免疫复合物 1.23 U/ml。CD3+ 87%，CD4+16%，CD8+66%，CD19+3%， CD4+/ CD8+ 0.24，CD16+56+/CD45+5%。自身抗体（包括ANA、D-DNA、RNP/Sm、Sm、SSA、SSB、ScI-70、Jo-1）阴性。细胞因子系列：TNFα 177.7 fmol/ml（正常值0～30 mol/ml），IL-6 73.38 pg/ml（正常值0～40 pg/ml），sIL-2R 750.2 pmol/L（正常值50～100 pmol/L）。出凝血功能：PT 23.6 s，APTT 168 s，FIB1.0 g/L，3P阳性。血清铁蛋白逐渐上升至91 000 μg/L，ESR 62 mm/h降至26 mm/h。出现血液、肝肾功能损害及电解质紊乱：Hb降至67 g/L，血小板降至19×109 L-1 ，ALT 235 U/L，LDH 1170U/L，sCr 187 μmmol/L，BUN 13.4 mmol/L，K+2.9 mmol/L，Na+122 mmol/L。诊断修正为：soJIA合并MAS，继发性脓毒症，MODS。

在抗感染、抗休克基础上，进行CVVHDF治疗。CBP 12 h后，血压和体温恢复至正常范围；低钾血症、低钠血症纠正，sCr 35 μmmol/L，BUN 3.6 mmol/L，ALT 36 U/L。CVVHDF维持48 h，消耗滤器2个。CVVHDF停止后，使用甲基强的松龙10 mg/（kg·d）冲击治疗3 d后，改为口服2 mg/（kg·d），甲氨蝶呤10 mg/kg每周1次口服。未再出现发热，血清铁蛋白降至5500 μg/L，Hb、血小板、凝血指标恢复正常，血培养阴性，细胞因子降至正常。住院50 d后，带口服药出院，随访1年，病情稳定。

3 讨论

HPS的发病具有高度的年龄相关性，虽然有报道可发生于成人，但现有文献报道高度集中于婴幼儿与儿童。虽然没有确切的临床流行病学资料，但近年来儿科临床并不少见。HPS分原发性及继发性两大类。原发性HPS/HLH又称家族性血细胞吞噬性网状细胞增生症（FHLH），是常染色体隐性遗传性疾病，较为少见，约80%的患者在2岁以前发病，病死率极高。继发性HPS/HLH包括感染相关性HLH（IAHS）、肿瘤相关性HLH（MAHS）、自身免疫性疾病相关性HLH即MAS[7-10]。在本组收治的19例患儿中，14例确认发生HPS之前，诊断为脓毒症或其他感染。至今没有HPS或MAS统一被认可的诊断方法。文献[1，6]报道多数参考HLH及HLH-2004修订标准。2006年中华儿科学会组织部分专家进行“MAS”专题讨论会，多数专家认为MAS与HPS 或HLH属于异质同型性疾病（a heterogeneous homomorphic group of diseases） ，即在遗传背景、触发因素等方面可能有显著差异，但在临床表现、病理生理过程、临床疗效及转归方面基本相似11。

HPS的治疗尚无明确有效方案。糖皮质激素和环孢霉素是主要治疗药物。其他治疗措施包括大剂量静脉丙球，化疗药物及干细胞移植等[ 12，13]。但对于已经合并MODS的危重患者疗效往往较差，病死率高。

本组12例HPS患儿采用CBP治疗，是迄今样本量最大的报道，观察到病死率为25%，低于未采用CBP治疗组病死率（71.4%），但差异无统计学意义，这可能与病例数仍偏少有关。研究报道，CBP治疗可以迅速控制发热、改善器官功能、维持电解质等内环境的稳定，减轻HPS合并器官损害，初步观察到可能降低合并MODS时的病死率[13-14]。但CBP治疗时依然面临很多问题，其中最主要的是抗凝剂使用与可能加重出血这一矛盾。通常情况下使用肝素等抗凝剂维持CBP治疗时，不必常规采用鱼精蛋白对抗肝素对凝血功能的影响。本组患儿常规采用了滤器后使用肝素，但仍然遇到难以控制的出血困扰，其中2例中止CBP治疗。

HPS的病理生理基础是T淋巴细胞和分化良好的巨噬细胞过度活化和增生，产生细胞因子风暴，导致机体极端异常免疫反应状态[1，3，15]。其中MAS的发生可以是原发疾病演变的结果，最常见于soJIA或红斑狼疮等自身免疫性疾病，也可继发感染、药物和其他疾病，在原发疾病基础上迅速恶化，产生急性肝功能障碍、脑病及神经系统损害、全血细胞减少和弥漫性血管内凝血（DIC）等[3-4，16-17]。Karapinar等18报道PICU中HLH病死率高达58.6%，成为风湿科和PICU新近关注的危重疾病之一。本组患儿均发展为MODS，病变高峰时均出现严重肝肾功能受损、全血细胞降低、凝血机制障碍，多数患者合并心血管损害。超过半数（10例）患儿出现惊厥、昏迷等严重脑病表现，并成为病情加重的转折点。少数（4例）发展为ARDS。虽然经积极抢救治疗，病死率仍高达42.1%，说明预后较差，需要寻找有力的救治措施。

HPS发展过程中，活化的淋巴细胞和巨噬细胞分泌大量炎症因子，包括TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18及干扰素γ等。CBP通过高生物相容性、高通透性滤器和提高置换液的量，可以清除相对分子质量10 000～300 000的溶质，清除炎性细胞因子、有害毒素等，在严重脓毒症合并急性肾损伤及MODS等状态中发挥重要作用19。CBP治疗HPS可能有效，但至今仅少量个案报道20。胡坚等21 报道1例soJIA合并MAS进行CBP 3 d后肝功能指标好转，症状缓解。

早期发现和认识HPS，及时调整原发疾病的治疗方案对预后产生重要的影响。根据HLH-2004诊断指标可使多数患儿获得及时治疗，但其标准缺乏特异性。严重脓毒症发展至MODS阶段也可能符合诊断标准，这种情况可能导致不合适的治疗措施，如激素及免疫抑制剂的长期使用。虽然骨髓中找到噬血细胞是诊断HPS或MAS最强有力的证据，然而噬血现象在病程早期骨髓检测中并不多见，且单一部位骨髓穿刺和组织细胞学检查并不能完全反映噬血现象，尤其在疾病初期。因此，无噬血细胞现象不能排除HPS诊断。HLH或MAS可能出现血清铁蛋白水平明显升高，并可能是早期预警指标之一。有报道观察到小儿血清铁蛋白>10 000 μg/L22。本组观察到血清铁蛋白显著升高，其中2例铁蛋白高于200 000 μg/L。本组观察到血清铁蛋白监测是诊断和疗效判断中有效参考指标。

本组资料的主要不足点是例数不多，难以比较不同CBP模式及不同治疗时间点的主要实验室检查结果。由于患者使用肝素抗凝，难以比较重要凝血指标的变化。但从CBP迅速降低体温，降低血液铁蛋白水平，阻断过度炎症反应，改善肝、肺、脑等重要器官功能等变化，说明CBP可能是重症HPS合并器官损害或MODS的有效抢救措施之一。

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