令癌细胞的非正常死亡
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责编：周林文
导语：Bcl-2蛋白是癌细胞的保护神，让癌细胞不会像其他细胞那样死去。但一种叫做NuBCP-9的多肽就像一个分子开关一样控制着Bcl-2，可以使后者变成癌细胞的杀手。这一发现，为抗癌药物的研发提供了一个新方向。
每年的2月4日是世界癌症日。世界卫生组织（WHO）预计自2009年起，癌症将超越心脏病，成为人类健康的第一杀手。与正常细胞相比，癌细胞有许多不同之处，其中最致命的是这些细胞不像正常细胞那样会自然死亡，而是会不断地分裂出新的癌细胞。而现在，厦门大学的张晓坤领导的团队在尝试用一种多肽来打破癌症的这种不死之身，这将可能提供一种新的癌症治疗模式。
癌细胞的死与不死
得癌症和孩子长尾巴有一个共同点，那就是该死掉的细胞没有死。人在胚胎阶段是有尾巴的，正因为组成尾巴的细胞适时地死了（凋亡），才使我们在出生后没有尾巴。其实在人的一生中，绝大多数细胞是“注定”要死的――这种死亡遵循着一套预先安排好的步骤，有条不紊地进行，所以又叫做程序性调亡。对于维持身体的正常功能，细胞的死亡和细胞生长一样重要。这样的生长和死亡都被基因精确地调控着，维持着细胞数量的相对稳定。“凋亡不仅为机体组织细胞不断更新提供一条安全的途径，而且是机体在自身发育过程中清除特异细胞的一种手段。”张晓坤说。凋亡是细胞的正常死亡，它不同于通常所说的细胞坏死，细胞坏死是受到外界因素影响导致的意外死亡。
正常的死亡更“安详”、体面，不会出现细胞爆裂，细胞浆四处散落的情景。“当细胞接收到凋亡信息时，会从完整的细胞形态皱缩成许多凋亡小体，常伴随着细胞核的浓缩，DNA的降解，但细胞内的细胞器不会发生裂解，细胞内容物不会外漏，”张晓坤介绍。细胞的这种皱缩是因为不断地脱水引起的，而凋亡小体是由细胞膜包裹着细胞器以及DNA碎片的小泡，这些小泡很快就被清理掉。“凋亡小体能被邻近的细胞或巨噬细胞吞噬，所含的内容物被消化、吸收再进入循环。”癌细胞能够不断复制，就是因为它逃过了凋亡的“宿命”。
它是怎么做到的呢？研究发现，癌细胞能通过抑制一些能够触发凋亡的基因或基因产物的活动，或者通过激活细胞死亡途径的抑制因子来躲避凋亡。“凋亡可以清除无用的或多余的、感染后丧失功能的、发育不正常的自体细胞，或者是发生持续染色体改变而破坏正常生长调控的自体细胞。因此，凋亡是机体遇到各种冲击时所产生的一种防御反应，使生物体免遭损伤或死亡。Bcl-2（B细胞淋巴瘤或白血病-2）凋亡抑制因子家族是癌细胞通过激活细胞死亡途径的抑制因子。”也就是说，Bcl-2是癌细胞的保镖，让癌细胞免于一死。
Bcl-2家族的蛋白质是调节和执行细胞凋亡的关键因素，存在于线粒体外膜、核膜和内质网膜上。其实这个家族中的蛋白可以分为抗凋亡和促凋亡两大类，分别控制细胞的生和死。它们之间的区别是抗凋亡的成员表面都含有一个沟槽样结构（被称为“BH1-BH2沟”），而促进凋亡的Bcl蛋白上有可以与这个沟槽结合的凸起（BH3结构域）。
“促凋亡Bcl蛋白家族可以通过表面的BH3结构域，结合至抗凋亡蛋白的这个沟槽样结构，因此拮抗抗凋亡成员的BH3模拟剂，就可能影响抗凋亡成员和促凋亡成员之间的比例，从而促使癌细胞凋亡。由于Bcl-2对癌细胞而言是十分重要的通道，现在国际上热门的研究就是从Bcl-2中找到治疗癌症的突破口。”张晓坤博士所说的“拮抗抗凋亡成员的BH3模拟剂”，就是结构与BH3相似的物质（蛋白质或者肽），它们可以模拟促凋亡Bcl蛋白的作用。
一个小肽的“反间计”
2000年，张晓坤及其团队就发现，Nur77蛋白可以从细胞核移动到细胞质并与线粒体膜发生结合，导致凋亡信号分子细胞色素c（这玩意在常见的缺氧药物中可以见到） 释放，进而诱导细胞凋亡，这一发现发表在当年的《科学》杂志。
2004年，他们发现了Nur77蛋白与Bcl-2的互助作用，而发表在2008年10月《cancel cell》杂志的这篇《Nur77蛋白短序列将Bcl-2由保护神变为杀手》（A Short Nur77-Derived Peptide Converts Bcl-2 from a Protector to a Killer）文章进一步揭示了这种现象。Nur77蛋白在受到凋亡信号刺激时，能从细胞核迁移到线粒体，与Bcl-2相互作用并成为Bcl-2死亡构象的一种转换器。通过构像变化，使之从癌细胞保护神转变为杀手。Nur77蛋白之所以有这样的功能，是因为它含有一种小肽。
Nur77/TR3 蛋白是我们生来就具有的，为什么直到现在才发现里面的小肽对细胞凋亡的作用呢？“我们从2004年之后就一直在朝着这个方向努力，准确的来说，这种小肽是从Nur77中提取出来后通过镜像反应对Bcl-2产生作用的，正常情况下，它只是作为Nur77蛋白中的一部分，并不起作用。”张晓坤介绍说，知晓了这样的反应原理之后，只需要把小肽或者人工合成的、与小肽有相似功能的化合物像打针一样注入人体，就就能促使癌细胞凋亡。“一般认为，需要抑制Bcl-2的作用来治疗癌症，而小肽的发现表明，Bcl-2这个敌人，是可以转化为朋友，帮助人体杀死癌细胞的。”
张晓坤介绍，控制癌症发生的许多癌蛋白都含有一个功能还不十分清楚的柔性链，这些柔性链不具备蛋白质结构域那样的有序结构，但其所扮演的作用堪称天才角色，因为它能神奇地控制那些有序装配的结构域的功能，就象控制癌细胞生死存亡的开关。“但这些柔性链是如何控制癌症的发生，特别是我们又是如何来控制这些柔性链的功能，是当今癌症及蛋白质功能研究面临的重大课题，我们的研究对如何使用这些开关提出了新的观点与方法。”
就小肽而言，目前只是在实验室阶段取得了成效，并没有进入临床试验的阶段。尽管在国际上对张晓坤们的这一新发现给予了高度评价，但基于小肽作用研发抗癌药物还为时太早。“要实现商用，最大的困难是资金，药物的使用，临床试验，都需要耗费资金。虽然现在在动物实验上标明基本没什么副作用，但具体用药效果还得看临床，而这个期限目前还不好说。”
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据世卫组织最新公布的数据，2008年全球将新增癌症患者1240万人，而癌症死亡者将达760万人，占全球总死亡人数的1/8。今后癌症死亡人数将继续增加，到2030年，癌症死亡人数将达到2008年的2倍。
Nur77蛋白
让我们来了解一下核孤儿受体Nur77或者说是TR3。所谓孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体，这些受体能和特定DNA 上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用，而Nur77/TR3是一种立刻早期基因（immediate-early gene）的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡过程，在肺癌、前列腺癌和乳腺癌等中，用各种凋亡诱导剂处理后引起的细胞凋亡过程中就有也有Nur77/TR3的参与。而这种命名为NuBCP-9及对映体（镜象分子）的多肽就存在于Nur77/TR3中。