褪黑激素\多巴胺\谷氨酸\γ-氨基丁酸与帕金森病的研究进展
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帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经退行性疾病。以中脑黑质多巴胺能神经元退行性变为主要特征。临床表现是以静止性震颤，肌强直，运动迟缓，姿势反射障碍为主要症状。在我国＞65岁以上的人群中的PD患病率1.7%，与欧美发达国家持平［1］。
近些年来尽管对帕金森病的研究进展很快，但面临的最大问题是：首先，左旋多巴治疗虽然取得了很好的效果，但是长期应用会出现左旋多巴诱发异动症(LID)造成的残疾甚至比PD本身的运动障碍更为严重［2］，因此，探索运动并发症的发病机制和治疗策略成为PD治疗中一个亟待解决的重要问题。其次，目前还找不到有效的办法阻止黑质部多巴胺能神经元进一步退行性变。再次，脑内的多巴胺受体分布广泛，腹腔注射和口服的左旋多巴，通过血脑屏障进入脑内代谢为多巴胺，不仅仅作用于纹状体的多巴胺受体，也会与脑内其他的多巴胺受体发生作用［3］，这有可能是外源性左旋多巴无法完全代替黑质部退变的多巴胺能神经元的原因，而且腹腔注射和口服的左旋多巴95%在外周代谢。就目前的观点认为PD是一种多因素，多基因的疾病综合征。氧化应激，线粒体功能障碍，泛素蛋白酶体系统功能障碍，都与帕金森病的发生有关。而且帕金森病与基底神经节的关系密切，同时与褪黑素有一定的相关性。
多巴胺、谷氨酸、-氨基丁酸之间的关系
自从1997年大熊城太郎发现帕金森患者脊髓中-氨基丁酸(GABA)含量低于正常人开始［4］，逐渐有研究显示GABA可能和帕金森病的形成有关，而长期应用L-DOPA治疗能增加患者脑内GABA含量，同时降低谷氨酸(Glu)的含量。Glu是一种兴奋性的神经递质，具有兴奋性毒性，L-DOPA的治疗可能会减少Glu的对黑质部的毒性作用，并发挥保护功能。有学者发现，在正常大鼠纹状体中注射Glu，可以导致多巴胺的代谢产物DOPAC和HVA的浓度降低，使用N-甲基-D-天冬氨酸(NM-DA)受体拮抗剂或损毁皮质-纹状体的Glu通路，能够减少DA能神经元的损伤［5］。这两个研究同时说明Glu能抑制DA的释放或损伤DA能神经元。给予DA神经元损毁剂6-OHDA可导致大鼠纹状体的DA浓度降低和Glu浓度的升高。GABA受体拮抗剂加重帕金森病模型大鼠的行为障碍和黑质部的病理变化，同时降低DA的含量［6］。目前的观点认为基底神经节环路的直接通路和间接通路参与帕金森病的发生，从而导致多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸之间含量的变化。
帕金森病与褪黑素的关系
褪黑素(MLT)是存在于松果体和视网膜的神经调节激素，在光神经的调控下，由色氨酸转化成5-羟色胺，最后合成褪黑素。最早人们对褪黑素的认识是褪黑素具有昼夜节律性，随着对褪黑素研究的进一步深入，发现它还具有镇静催眠及镇痛、抗惊厥、免疫调节等作用。褪黑素具有高效清除自由基的能力，在神经推行性疾病中发挥着重要的神经保护作用。褪黑素的代谢产物6-OH褪黑素同样具有清除自由基的功能［7］，其清除自由基的能力是褪黑素的30倍。有实验证实，6-OH褪黑素能使顺铂诱导肾组织氧化应激损伤产生的氧化型谷胱甘肽降低［8］。褪黑激素的合成还与年龄有很大关系，随着年龄增大而逐渐下降，而帕金森病的发病率随着年龄增长而升高，这说明两者有一定的关联性。由于褪黑素具有抗氧化、清除自由基、营养神经及抗神经毒性等作用，因而多数学者认为褪黑素可以治疗PD［9］。
褪黑素是高度脂溶性的小分子物质，它亲脂性强的特点使其迅速通过血脑屏障和几乎所有的生物膜，Reiter通过实验认为，在PD模型中，MT通过抑制MPTP而起到抗氧化应激的作用，减轻了神经细胞的损伤。
然而，近年来也有学者认为，褪黑素可能加速PD的进程。Willis等在对PD模型动物研究中发现［10］，脑室植入褪黑素缓释剂组的PD症状明显重于松果体切除术组和白光治疗组；L-DOPA联合褪黑素受体拮抗剂对PD模型动物治疗效果优于单纯使用L-DOPA。由此推测，褪黑素与PD具有一定的关联性，但在临床治疗PD的过程中，人们可能仅注意到如何提高体内的多巴胺水平，而忽视患者的神经内分泌变化［11］。因此，研究昼夜节律系统很可能是了解潜在的PD退行性变过程的关键。若能了解PD模型大鼠脑内褪黑素的水平及其与多巴胺之间的动态变化关系，就可能为完善多巴胺替代疗法提供理论依据。
参考文献
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10Borah A,Mohanakumar KP.Melatonin inhibits 6-hydroxydopamine production in the brain to protect against experimental parkinsonism in rodents.J Pineal Res,2009,47(4):293.
11Willis GL,Kelly AM,Kennedy promised circadian function in Parkinson's disease:enucleation augments disease severity in the unilateral model.Behavior Brain Research,2008,193:37.