核因子κB与肿瘤的关系
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[摘要] 核因子κB（NF-κB）是一种重要的核转录因子，调控多种与细胞生存、凋亡相关基因的重要转录因子。研究发现，NF-κB与多种肿瘤的发生、发展及肿瘤的耐药性有关。抑制肿瘤细胞NF-κB的活性将引起肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的生长。因此，抑制NF-κB的活性将成为一个新的治疗肿瘤方法。
[关键词] NF-κB；转录因子；凋亡；肿瘤
[中图分类号] R730.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（a）-0162-03
[Abstract] Nuclear transcription factor κB （NF-κB） is a kind of important nuclear transcription factor. It is a kind of transcription factor that can control cell survivals and apoptosis related genes. The study finds that the NF-κB is related to the occurrence， the development of the tumor and the drug resistance. It can inhibit the activity and the growth of tumor cell. Therefore， inhibiting the activity of NF-κB will become a new method for the treatment of tumor.
[Key words] NF-κB； Transcription factors； Apoptosis； Tumor
核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是Sen和Baltimore在1986年从B细胞中提出的核转录因子，能和B细胞免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异性结合[1]。随着研究的深入，发现在非淋巴细胞Hela细胞和T细胞中都有NF-κB。研究证实，NF-κB不仅参与了机体的炎性反应、免疫应答，还参与细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡生理病理等过程。大量研究表明，NF-κB与肿瘤的侵袭转移有关[2]。体内外实验表明，抑制肿瘤细胞NF-κB的活性将引起肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的生长。NF-κB与一些恶性肿瘤密切相关，如胰腺癌[3]、乳腺癌[4]等。因此，抑制肿瘤细胞NF-κB将为肿瘤的治疗提供新的途径。
1 NF-κB系统的组成
NF-κB家族和其抑制物IκB家族共同组成了NF-κB系统，几乎在所有的组织细胞中都有NF-κB。最初发现NF-κB是由NF-κB1和RelA这两个亚单位组成的异二聚体。目前发现NF-κB包括5种蛋白亚单位：RelA（p65）、RelB、C-Rel、NF-κB1（p50及其前体分子p105）和NF-κB2（p52及其前体分子p100）[2]。这些蛋白亚单位有约300个氨基酸组成的氨基末端，具有高度的同源性，称为Rel同源区（rel homology domain，RHD），其作用是与DNA的特异性结合形成二聚体，其上有核定位信号（nuclear localization signal，NLS），又称核转移信号（nuclear translocation signal，NTS）。静息状态时，NF-κB的二聚体通常与其抑制物I-κBα在胞浆中结合成无活性的三聚体，使基因转录得到抑制。当机体细胞受到外来因素刺激时，I-κBα迅速裂解，NF-κB二聚体被三聚体解体释放出，胞浆中游离的NF-κB由p65蛋白亚单位上的NLS介导迅速进入到细胞核内，参与一些基因的转录调节，如参与细胞增殖、细胞凋亡和细胞炎性反应等，促进相应蛋白的表达，生成相应的mRNA。很多因素能使NF-κB活化，如免疫受体、紫外线照射[5]、酶、饮酒[6]、各种应激性刺激、病毒、多种细胞因子、细菌黏多糖、氧自由基及吸烟[7]等。通过NF-κB的激活引起机体炎性反应及细胞凋亡生理病理等过程。研究表明，在多种肿瘤的发生、发展、转移以及抗凋亡等过程中与NF-κB的关系密切，这也为肿瘤的治疗提供了新的方向。
2 NF-κB在肿瘤细胞中的表达与激活
近年研究发现，NF-κB参与恶性肿瘤发生以及侵袭转移。NF-κB持续激活在某些肿瘤细胞中，在多种肿瘤细胞中NF-κB高表达，同时在多种肿瘤细胞中也会发现IκB的降解异常或突变失活，然而在正常的细胞中没有改变，NF-κB可以被很多细胞和多种病毒的癌蛋白激活。细胞的恶性转移都需要NF-κB的激活，突变的原癌基因Ras（rat sarcoma）在多种肿瘤细胞中，然而NF-κB又是其转化的关键中介因子，因此NF-κB与肿瘤的关系极为密切。像人急性淋巴瘤细胞、胃癌等。在人急性淋巴瘤细胞中NF-κB蛋白表达升高是因为IkK复合物被激活。在由HTLV-1诱发的人急性T淋巴细胞白血病中，HBV编码的X蛋白或HTLV-1编码的TAX蛋白能够使NF-κB迅速活化，所以在病毒诱发的肿瘤过程中NF-κB起介导的作用。在结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌及卵巢癌等肿瘤中IκB家族的Bcl-3基因高表达。在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等肿瘤中，可见NF-κB1基因高表达。在头颈的鳞癌、胃癌及乳腺癌中可以见到RelA的高表达。在大部分乳腺癌和结肠癌中，可见NF-κB2基因的高表达。在卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、急慢性白血病和前列腺癌等多种肿瘤中，发现NF-κB持续激活并且有IκB失活的现象。NF-κB可以促进基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）、纤溶酶原激活物尿激酶（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）、细胞间黏附分子-1（inter-cellular adhesionmolecules-1，ICAM-1）及血管内皮生长因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）等[8]的转录表达，这些因子都是血管生成相关的因子，因此NF-κB与肿瘤细胞关系密切。
3 NF-κB与肿瘤细胞抗凋亡与及耐药性
能够促使肿瘤细胞凋亡的药物，在临床上是抗肿瘤药物的关键。研究表明，NF-κB高表达在肿瘤的耐药细胞株中，因此NF-κB与肿瘤细胞抗凋亡及耐药性关系密切。NF-κB具有抗凋亡的作用，主要是通过上调编码某些因子的表达，如GM-CSP、M-CSF、IL-1、IL-2、IL3、IL-6、IL-12等[9]。因此在细胞凋亡过程中，NF-κB起着抗凋亡的重要作用。
目前，化疗是治疗肿瘤的主要方法。化疗可以使DNA破坏，化疗药物可以使肿瘤细胞凋亡，同时NF-κB也会被激活，因此，抑制NF-κB的激活可以促进肿瘤细胞的凋亡。众多研究者发现在肿瘤细胞中，如果抑制NF-κB可以促进其凋亡，为肿瘤的化疗提供了一个新的方向[10]。在卵巢癌中，发现被顺铂耐药了的卵巢癌细胞中NF-κB高表达[8]。在结肠癌中，若把NF-κB抑制后，发现可以使5-Fu（5F-dUMP）的作用增强。用脱氢环氧甲基醌霉素（DHMEQ）在甲状腺癌中抑制NF-κB活性，可以使甲状腺癌的生长得到抑制。他汀类药物也可以阻断NF-κB的激活主要是抑制IκB的磷酸化[11]。肿瘤细胞中，NF-κB对肿瘤耐药的形成与肿瘤细胞的凋亡受到越来越多人的注目。
4 NF-κB与肿瘤的治疗
随着人们深入对NF-κB的研究，在肿瘤的发生与转移过程中，NF-κB起着重要的作用。针对NF-κB的活性与肿瘤的关系，可以通过基因方法等使NF-κB的活性得到抑制，进而阻断肿瘤细胞的生长，使肿瘤的治疗效果得以提高。阻断NF-κB又可以减少肿瘤细胞的转移[12]，目前大部分肿瘤患者的不良预后主要是因为肿瘤的转移，所以能够抑制肿瘤的转移被认为是肿瘤治疗中最有前景的。因此，对NF-κB的研究受到越来越多的重视。对NF-κB的研究目前主要在靶向IKK。NF-κB信号通路能被IKK-α明显抑制[13]，靶向趋化因子的药物主要包括阻断性抗体和受体拮抗剂，在肿瘤转移治疗上已经有了一定的疗效[14-15]。他汀类药物可以阻断NF-κB，主要是通过对IκB磷酸化的抑制[16]。细胞因子中有些在临床上被批准用于肿瘤的治疗，如GM-CSF、、IL-2、G-CSF、IFN-α、IFN-B和TNF-α等，这些因子都已经被研究证实，他们与NF-κB的关系密切，他们是其激活因子或者是与其传导通路有关联[17]。在NF-κB的研究中，发现NF-κB与妇科肿瘤关系极为密切。在宫颈癌中，NF-κB的活化异常。实验证明，NF-κB高表达在宫颈癌患者中，尤其是在伴有盆腔淋巴结转移的Ⅲ～Ⅳ期[18]。宫颈癌的发生和宫颈癌的浸润转移都与高表达的NF-κB有关[19]。NF-κB在卵巢癌中也呈高表达，实验结果说明，NF-κB p65在卵巢癌中的阳性率高于卵巢良性肿瘤和交界性肿瘤，还发现与卵巢癌的临床分期以及转移有关，卵巢癌的浸润和转移与MMP-9、HE4的上调有关，可能是NF-κB p65作用的结果[20]。乳腺癌的发生于发展与血管内皮生长因子（VEGF）有关，研究发现抑制NF-κB的活化进而能抑制肿瘤血管的生成。因此，对NF-κB的抑制剂BAY 11-7082的研究受到越来越多的关注。据报道，NF-κB在子宫内膜癌中的表达明显高于子宫内膜[21]。在肝癌中，胞嘧啶脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）异常升高[22]，主要是因为TGF-β诱导核因子NF-κB信号通路的产生[23]，AID可以使基因不稳定，进而诱导其突变。因此抑制NF-κB或者抑制 STAT3的二聚体化，都可以使肝癌细胞的生长得到抑制[24]。在多种肿瘤中NF-κB的表达都增高，因此对于肿瘤的治疗NF-κB提供了一个新的思路。
肿瘤的发病率越来越高，随着对其的研究发现，NF-κB与肿瘤的产生和发展联系极为密切，对NF-κB的研究，为肿瘤的治疗提供了一个新的方向。研究发现，NF-κB抑制剂联合顺铂可以加速抑制宫颈癌SiHa细胞的生长。在人肝癌细胞系HCC9204导入NF-κB的抑制性后，发现肝癌细胞转移等能力降低[25]。在胃癌SGC-7901细胞中抑制NF-κB的表达，可以抑制胃癌细胞增殖。因此以NF-κB 为治疗靶点为治疗肿瘤提供了新思路。
[参考文献]
[1] Sen R，Baltimore D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences [J]. Cell，1986，46（5）：705-716.
[2] 琚玲丽，刘惠宁.核转录因子NF-κB 与妇科恶性肿瘤相关性的研究进展[J].现代妇产科进展，2013，2（22）：157-162.
[3] Liu A，Chen H，Tong H，et al. Emodin potentiates te anti-tumor effects of gemcitabine in pancreatic cancer cells via inhibition of nuclear factor-κB [J]. Mol Med Report，2011，4（2）：221-227.
[4] Ko HS，Lee HJ，Kim SH，et al. Piceatannol suppresses breast cancer cell invasion through the inhibition of MMP-9：involvement of PI3K / AKT and NF-κB pathways [J]. J Agric Food Chem，2012，60（16）：4083-4089.
[5] O'Dea EL，Kearns JD，Hoffmann A. UV as an amplifier rather than inducer of NF-κB activity [J]. Mol Cell，2008，30（5）：632-641.
[6] 王一，黎燕，沈倍奋，等.炎症：肿瘤的推进器[J].国际药学研究杂志，2014，41（1）：63-74.
[7] Zhao Y，Xu Y，Li Y，et al. NF-κB-mediated inflammation leading to EMT via miR-200c is involved in cell transformation induced by cigarette smoke extract [J] .Toxicol Sci，2013，135（2）：265-276.
[8] 何巍，谭文华，刘巍.核因子NF-κB与卵巢癌[J].中国优生遗传杂志，2010，18（1）：131-132.
[9] 张宇红，李海民，窦科峰.核转录因子κB与肿瘤多药耐药的关系[J].国外医学：外科学分册，2004，31（2）：95-98.
[10] Weaver KD，Yeyeodu S，Cusack JC Jr. Potentiation of chemotherapeutic agents following antagonism of nucle-ar factor kappa B in human gliomas [J]. J Neurooncol，2003，61（3）：187-196.
[11] Imranulhaq M，Hamilton JL，Lai BF，et al. Design of long circulating non-toxic dendritic polymers for the removal of iron in vivo [J]. ACS Nano，2013，7（12）：10704-10716.
[12] Sawant RR，Jhaveri AM，Koshkaryev A，et al. The effect of dual ligand-targeted micelles on the delivery and efficacy of poorly soluble drug for cancer therapy [J]. J Drug Target，2013，21（7）：630-638.
[13] Luo JL，Tan W，Ricono JM，et al. Nuclear cytokine-activatedIKKα controls prostate cancer metastasis by repressing maspin [J]. Nature，2007，446（7136）：690-694.
[14] Varshosaz J，Sadeghi-Aliabadi H，Ghasemi S，et al. Use of magnetic folate-dextran-retinoic acid micelles for dual targeting of doxorubicin in breast cancer [J]. Bio Med Res Int，2013，（2013）：1-16.
[15] Bhattacharya P，Geitner NK，Sarupria S，et al. Exploiting the physicochemical properties of dendritic polymers for environmental and biological applications [J]. Phys Chem Chem Phys，2013，（15）：4477-4490.
[16] 王路，杨志平，崔洪斌.植酸对IκB-α表达及胃癌细胞增殖抑制作用[J].中国公共卫生，2008，5（24）：519-521.
[17] 李建业，任元满.核因子JB与恶性肿瘤的相关性研究[J].亚太传统医药，2007，（11）：30-33.
[18] 李冬云，糜若然，瞿全新.核转录因子-κB在子宫颈癌中的表达及其临床意义[J].天津医药，2010，38（7）：584-586.
[19] 琚玲丽，刘惠宁.核转录因子 NF-κB 与妇科恶性肿瘤相关性的研究进展[J].现代妇产科进展，2013，2（22）：157-162.
[20] 郭冰心，俞岚，武世伍，等.HE4、NF-κBp65和MMP-9在卵巢上皮性肿瘤中的表达及临床意义[J].中国组织化学与细胞化学杂志，2011，20（6）：578-583.
[21] 陈丽平，卢丹，孔祥.子宫内膜癌组织中YKL-40、NF-κB的表达及临床意义[J].实用临床医药杂志，2011，15（19）：55-58.
[22] Okazaki IM，Kotani A，Honjo T. Role of AID in tumorigenesis [J]. Adv Immunol，2007，（94）：245-273.
[23] Honjo T，Kobayashi M，Begum N，et al. The AID dilemma：infection，or cancer [J]. Adv Cancer Res，2012，（113）：1-44.
[24] Nagarwal RC，Kumar R，Dhanawat M，et al. Nanocrystal technology in the delivery of poorly soluble drugs：an overview [J]. Curr Drug Deliv，2011，8（4）：398-406.
[25] 张克君，高焱明，杨金镛，等.IκB-α基因转染HCC9204细胞对NF-κB和MMP-9表达的影响[J].中国普外基础与临床杂志，2007，14（2）：185-187.
（收稿日期：2014-05-17 本文编辑：张瑜杰）