FXR激动剂的研究进展

开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇FXR激动剂的研究进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！

【摘要】fxr是一种胆汁酸激活的核激素受体， 目前已在人、大鼠和小鼠等多个物种成功克隆 FXR基因，FXR在人体肝脏、肠道等多组织高表达，分别激动肝脏和肠道的FXR可以分别对肝脏疾病、肠道炎症的治疗开辟新的治疗途径。因而对FXR激动剂的最新研究进展进行综述。

【关键词】 法尼酯X受体，FXR，FXR激动剂，

【中图分类号】R9145.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）08-0658-01

1、核受体及FXR

核受体（NRs）是被激活的转录因子的配体。这个大家庭包括48个成员；其中N法尼酯衍生物X受体（FXR）是核受体超家族成员的一员。

FXR具有典型的核受体结构[1]。目前已在人、大鼠和小鼠等多个物种成功克隆 FXR基因，FXR在人体肝脏、肠道等多组织高表达[2]。FXR既可以通过与靶基因形成异源二聚体也可以直接与靶基因结合发挥调节作用。

2、FXR激动剂

1）、6ECDCA能有效改善被酒精诱导的肝脏损伤和代谢紊乱和保护肝脏免于氧化性应激[3]。

2）、WAY-362450激活通过激活肝脏FXR来减少脂质堆积、内毒素、炎症细胞因子从而达到保护肝脏的功能，可以作为治疗非酒精性脂肪肝的新药[4]。

3）、有研究通过对GW4064的一部分3-芳基-异恶唑的探索，通向对新的N-氧化物-吡啶类似物作为有效的FXR激动剂的认识，分子构象的改变在转录靶基因时最终导致释放绑定辅阻遏物蛋白质和吸收共同的催化剂蛋白质，对于寻找新的GW4064异恶唑类似物作为FXR激动剂有意义[5]。OB-Rb 的低表达与非酒精性脂肪性肝病中的瘦素抵抗相关，GW4064 可增加脂肪细胞瘦素和HepG2 细胞OB-Rb 的表达，从而推测FXR激动剂可通过提高肝脏OB-Rb 的表达来改善瘦素抵抗，从而达到治疗非酒精性脂肪性肝病的目的[6]。

4）、激活配体依赖的和独立的FXR和/或被涉及到的它的信号通道会在肝脏细胞里产生化学保护因素，在某种程度上，这归功于由药物抗性机制来决定改变一些基因（ABCB4， TCEA2， CCL14， CCL15 and KRT13）的表达，这些药物抗性机制主要涉及如下：药物的释放（MOC-1b）、修复DNA（MOC-4）、细胞生存（MOC-5b），更多的是，健康的细胞和肿瘤细胞都有这个特点，因此，可能在健康的肝脏细胞对抗化合物的毒性占有很重要的角色，减轻肝脏肿瘤细胞对一定的药物治疗的反应[9]。

5）、研究表明FXR是调节老鼠肾上腺糖皮质激素合成胆固醇代谢一个新奇的角色，激动剂GW4064可以刺激C57BL/6老鼠的血浆皮质酮的水平[7]。FXR增加NR3C1基因的转录，这个基因通过捆绑在这个基因末端的启动子一个守恒的FXR效应元件来编码人类糖皮质激素受体，这个FXR的效应元件促进染色质从顶端到尾部形成一个循环，增加糖皮质激素受体转录有效地增加，并且对于调节对抗肠道炎症有重要作用[8]。

3、展望未来

FXR激动剂在动物模型上已经取得巨大的成绩，有望经过各个阶段的临床试验，应用到临床来治疗肝脏疾病、肠道炎症。

参考文献

[1] 叶鲁思. FXR 在 MCT 诱导肺动脉高压大鼠心肺组织中的表达及作用的初步研究[D]. 中南大学， 2013.

[2] 王强， 张艳， 江渝. FXR： 一种多功能的核受体[J]. 医学分子生物学杂志， 2008， 5（6）： 529-534.

[3] Lívero F A R， Stolf A M， Dreifuss A A， et al. The FXR agonist 6ECDCA reduces hepatic steatosis and oxidative stress induced by ethanol and low-protein diet in mice[J]. Chemico-biological interactions， 2014， 217： 19-27.

[4] Liu X， Xue R， Ji L， et al. Activation of farnesoid X receptor （FXR） protects against fructose-induced liver steatosis via inflammatory inhibition and ADRP reduction[J]. Biochemical and biophysical research communications， 2014.

[5] Feng S， Yang M， Zhang Z， et al. Identification of an N-oxide pyridine GW4064 analog as a potent FXR agonist[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters， 2009， 19（9）： 2595-2598.

[6] 辛小敏， 张珊珊， 钟慕晓， 等. 胆汁酸核受体激动剂对瘦素及 OB-Rb 的影响[J]. 实用医学杂志， 2014， 30（4）： 514-517.

[7] Hoekstra M， van der Sluis R J， Li Z， et al. FXR agonist GW4064 increases plasma glucocorticoid levels in C57BL/6 mice[J]. Molecular and cellular endocrinology， 2012， 362（1）： 69-75.

[8] Renga B， D’Amore C， Cipriani S， et al. FXR mediates a chromatin looping in the GR promoter thus promoting the resolution of colitis in rodents[J]. Pharmacological Research， 2013， 77： 1-10.

[9] Vaquero J， Briz O， Herraez E， et al. Activation of the nuclear receptor FXR enhances hepatocyte chemoprotection and liver tumor chemoresistance against genotoxic compounds[J]. Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Molecular Cell Research， 2013， 1833（10）： 2212-2219.