徐柳氮治疗溃疡性结肠炎3000例疗效观察
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[摘要]目的 笔者合成徐柳氮(4，5’一偶氮二水杨酸)，此药结构与近年来欧美国家应用的奥柳氮(olsalazine)具有相似的分子结构，将此药物应用于临床，研究其对溃疡性结肠炎的治疗效果。方法 应用徐柳氮胶囊3.02g／d、冬虫夏草菌素1.5g／d、地芬诺酯10mg／d、654-2 10mg／d治疗溃疡性结肠炎3000例，采用统计学方法进行分析。结果 溃疡性结肠炎完全缓解率高达230例(41％)，显著改善率达120例(40％)，部分改善率44例(15％)，总有改善率为96％。安慰剂对照组100例的完全缓解率仅9例(9％)，显著改善率仅12例(12％)，部分改善率14％，总有改善率35％。两组存在显著差异(P
[关键词]徐柳氮 溃疡性结肠炎
[中图分类号]R574.62 [文献标识码] A [文章编号]1009―6019―[2010]06―19―04
在溃疡性结肠炎的药疗方面，我们习惯于用抗菌药物控制，少数情况下使用偶氮磺胺吡啶(SASP)，因SASP疗效较低和副作用较多，使用范围受到限制。研制一种替代产品势在必行。
徐子鹏等受campieri启发，试用4-ASA(PAS)灌肠取得效果后，于1991年将4-AsA与亚硝酸、水杨酸等多种化学途径，实现了4-ASA与5一AsA的氮键偶合，拟名为徐柳氮并经红外、紫外、质谱，高效液相色谱检测认定为4，5’一偶氮二水杨酸(结构如图1)。
1 材料与方法
1.1 药物配方与用法
徐柳氮1.5g，地芬诺酯10mg，654-2 10mg，冬虫夏草菌素1.5g，袋人0#肠溶胶囊6粒，每日服3次，每次服2粒，连续口服三个月为一疗程。
1.2 临床资料
将1992年6月至1998年1月接受徐柳氮胶囊治疗的4万余例患者中筛选出具有完整记录资料者3000例：a 连续口服三个月以上者；b 具有详细首诊病史记录与结肠镜检查记录；c 治疗过程中未接受过皮质激素与免疫抑制剂；d 服药三个月后复诊经过结肠镜复查者。
1.3 安慰剂对照组
为使本项回顾性研究评价客观，特设100例安慰剂对照组，选择中轻度溃疡性结肠炎100例，采用三个月后复诊退款的经济诱导法完成。安慰剂为口服淀粉胶囊2粒，每日三次(3g／d)。
2 疗效评估
2.1 临床综合评估
采用国际惯用方法，根据患者病史主诉，症状表现，结肠镜检查判定疾病的轻、中、重程度与疗效结果。a 完全缓解(临床治愈)：疾病症状完全消失，粪便次数与质量正常，结肠镜下粘膜像基本正常。b 显著改善：疾病及症状基本消失粪便次数与质量正常，镜下粘膜像充血。c 部分改善：疾病部分症状消失或好转。d 无变化：病人在治疗前后无明显变化。e 恶化：患者在治疗过程中病情加重或进入急性发作期。
2.2 溃结活动指数(DAI)的数值评估
为使疗效数值化评估，将病人的病情程度、粪便质量、便血程度，镜下粘膜像变为数值记录(表1)，记录范围0～12，0为正常，1为最轻，12为最重，数值化评估表达明了，统计准确。
3 治疗结果
3.1 徐柳氮口服三个月的临床综合评价完全缓解(临床治愈)1230名，占41％；显著改善1201名，占40％；部分改善449名，占15％；无效者59名，占2％；恶化者61名，为2％；治疗组的总有效率96％。100例对照组的完全缓解率仅9％，显著改善率12％；部分改善率14％；无效率60％，恶化率5％；总有效率35％，两组存在显著差异(P
3.2 两组病人治疗前后的溃结活动指数(DAI)
也有显著变化：徐柳氮治疗组的平均DAl人治疗前8.05±1.27下降到2.41±1.25(P0.1)，评见表3。
4 讨论
七十年代Azad Khan等证实SASP的有效成分是5-ASA以来，欧美学者致力于5一ASA的各种缓释剂型的研究及不同构式的偶氮联合。目前，5-ASA的缓释剂型mesalamine和双分子氮键偶合物Osalazine已用于临床。这些新药以其较好的耐受性扩大了适应范围，但其昂贵的价格使国内炎性肠病患者难以承受。
康景銮在徐子鹏指导下，于90年首先试用4-Azo-bis-salazine)，拟名徐柳氮。该药单方应用300例取得88％的有效率，但有部分腹泻、腹痛的副作用，影响其使用范围。故而采用复方制剂，目的在于增强对症治疗，拮抗该药副作用。徐柳氮应用4万余例以来，其耐受性远胜于SASP，亦比单方奥柳氮Olsalazine的耐受性好的多，90％以上的患者都能适应本药的治疗，几乎没有因副作用的因素而中断疗程。溃疡性结肠炎是一种令医生棘手的顽症，大部分患者呈间歇发作状态，少部分患者处于持续活动状态。必须认真观察这种终身性疾病在长期用药过程中的药理、生理现象。氨基水杨酸类药属于细胞毒性药，据称其药理作用是抑制花生四稀酸代谢途径中的脂氧化酶和环氧化酶，减少LTB4和PGE2的生成，从而促进炎性肠病的转归因而长期使用降低人体免疫力，常有厌食、消瘦、疲倦。所以必须补充维生素与增加营养。徐柳氮中增加冬虫夏草的目的就在于提高机体免疫力，增进食欲、调节胃肠道功能。目前有千名患者已服用3年以上，未见肝、肾、骨髓有损害。
徐柳氮同奥柳氮、巴柳氮等一样，有共同的偶氮键，因此，也就是有共同的缺点：一是不能随意增加口服量，超过1.5g／d以上其腹泻副作用就明显地随剂量增加而增加。二是在肠内的裂解率不理想，口服后粪便呈药原色――黑色，且随剂量增加而黑便愈重，说明裂解率与口服量的关系不成正比，暗示提高口服剂量不能提高疗效。
将5-ASA的氮键相偶合的设想是通过化学手段达到“控释”的目的，追求结肠内的高浓度和最低的血药浓度，在达到治疗作用的同时最大限度降低副作用。Olsalazine等偶氮物进入大肠后在细菌酶的作用下裂解出5-ASA，显然这类偶氮物受胃肠道酸碱度、通过时间、分解吸收率等影响较少，能维持粪便药物浓度，局部效应好。但它的裂解率与大肠细菌群落内环境有关，且不应与抗菌药物同服，提示它不能作为急性发作期的首选药，宜用于长期维持治疗。丙烯酸树脂包裹的5一ASA缓释剂型mesalamine的缺点是受胃肠道的PH值及通过时间影响较大，吸收较多，血药浓度高，但它的优点是可以高剂量使用，且可以与抗菌药物同用，适宜发作期使用。两种药物相互补充，各显优势。
徐柳氮虽然临床应用数万例，但还有诸如药物代谢动力学测试等许多基础性研究尚未完成，1996年合成的5-ASA缓释工艺问题亦未解决，这些耗资巨大的工作量只能逐步完成。
由于溃疡性结肠炎的药物研究缺乏病因病理的理论指导，药研工作跟着“感觉”走，临床经验告诉我们，氨基水杨酸类药物，没有针对溃结特有的发病机制，有效率和治愈率之间存在很大距离，重度活动期患者仍离不开皮质激素和抗菌药物的控制，它只能是公认的维持缓解药(maintaining re-mission drug)。