人脑恶性胶质瘤个体化综合治疗的临床观察
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步星耀 赵跃武 韩倩 赵红卫 张永福
【摘要】 目的 探讨人脑恶性胶质瘤个体化综合治疗的临床疗效。方法 对31例恶性脑胶质瘤患者行开颅显微手术全切除，术中于瘤腔内安置化疗囊，并行化疗药物体外敏感性及放疗增敏作用检测,术后第2、4、8、12周和6个月同步分别行经皮穿刺注入敏感化疗药物及全脑增敏放疗，2Gy／次，5次／疗程，总量50Gy。手术后及化放疗间歇期内输注自体细胞因子诱导的杀伤细胞,2×109，进行免疫治疗。结果 31例恶性脑胶质瘤患者生存期明显延长,1年生存26例（86%）、2年生存21例（67%）、3年生存19例（61%）；全部患者均无明显的不良反应，生存质量得到明显改善。结论 显微手术力争全切除，术后敏感药物间质化疗联合增敏放疗，序贯自体免疫治疗,是一种个体化综合治疗人脑恶性胶质瘤的安全有效手段。
关键词：胶质瘤 间质化疗 放疗 细胞因子诱导的杀伤细胞 过继免疫治疗
文章编号：1008-6919（2006）07-0046-03
中图分类号:R739.4
文献标识码：A
Clinical investigation of individual comprehensive therapy on m alignant human brain gliomas
[ Abstract ] ObjectiveTo investigate the effectiveness of individual comprehensive therapy for m alignant human brain gliomas. Methods In 31 patients with m alignant brain gliomas,the tumor was microsurgically removed and initial chemotherapy bursa were embeded in the tumor bed during operation. The drug of chemotherapy was selected by drug sensitive test in vitro. The sensitive drug was injected into chemotherapy bursa in the 2th、4th、8th、welfth week after operation respectively. Concurrently, volume dose of 50Gy sensitive radiotherapy to whole brain was performed 5 times a week with 2 Gy each time for a period. Postoperation and the intervals of interstitial chemotherapy and sensitive radiotherapy, patients were received immunotherapy of autologus dendritic cell vaccination. Results After a follow-up of 3 years, life time extended, survival is 26 of 31 after one year,21 of 31 after two years,and 19 of 31 after 3 years. All the patients had no apparent side-effects and life quality were improved. Conclusion Microsugical resection combined with interstitial chemotherapy and sensitive radiotherapy plus autologus immunotherapy is the safe and effective method of individual comprehensive therapy in m alignant human brain gliomas.
Keywords: GliomaInterstitialchemotherapyRadiotherapyCIKImmunotherapy
脑胶质瘤通常呈浸润性生长,在肿瘤周围2cm以内的正常脑组织中均可能有肿瘤细胞生长。因此,手术难以全切,术后易复发,术后采用传统的放疗、化疗等治疗效果亦不理想，患者生存期仅为数月，且毒副反应大，生存质量不高[1]。为探讨恶性脑胶质瘤更为有效的治疗方法，我科于2000年1月-2001年6月对31例恶性脑胶质瘤患者采用个体化综合治疗方法，即显微镜下尽可能地行肿瘤全切除，根据新鲜脑胶质瘤组织化学药物敏感试验选择敏感化疗药物进行间质内化疗，联合增敏放疗,序贯自体脑胶质瘤细胞因子诱导的杀伤细胞( cytokine induced killers, CIK)，并进行随访，结果报告如下。
对象和方法
一、对象
1. 一般资料：本组恶性脑胶质瘤患者31例，男20例，女11例，年龄8～67岁，平均41岁。
2. 症状与体征: 头痛28例，呕吐18例，偏瘫14,偏身感觉异常17例,癫痫发作16例，精神症状14例,意识障碍9例。
肿瘤部位及病理: 31例中肿瘤位于额叶14例,顶叶6例,基底节区3例,颞顶叶3例, 顶枕叶2例, 颞叶2例,枕叶1例。肿瘤病理诊断为星形细胞瘤Ⅱ级1例，Ⅱ～Ⅲ级11例，Ⅲ～Ⅳ级15例，多形胶质母细胞瘤3例，少枝-星形混合胶质细胞瘤Ⅱ～Ⅲ级1例。
二、方法
1．手术治疗: 常规开颅在解剖及功能损害允许情况下，手术显微镜下尽可能多的切除肿瘤组织，本组31例脑胶质瘤均获显微镜下手术全切。且尽量保持瘤腔的圆锥形态及可靠的瘤腔封闭。术中将冰冻切片病理报告证实为恶性脑胶质瘤者,将Ommaya囊的输出端埋入瘤槽中,Ommaya囊埋植于皮下。手术后在常规止血、抗感染的基础上，加强激素和抗癫痫治疗。
2．肿瘤细胞体外敏感试验[2]: 术中将冰冻切片病理报告证实为恶性脑胶质瘤者,无菌条件下将未电灼的肿瘤标本制备单细胞悬液进行细胞培养,采用MTT法检测出嘧啶亚硝脲(ACNU),卡氮芥(BCNU),威猛-26(VM26),顺铂(DDP),氟尿嘧啶(FU),氨甲碟呤(MTX),阿霉素 (ADM),长春新碱( VCR),博来霉素(BLM)等敏感化疗药物。选取较敏感的3种再进行放疗增敏效果的检测,确定一种或两种药物供临床治疗应用。
3. 间质化疗联合增敏放疗[3]：①给予苯妥英纳口服，预防癫痫发作。②应用20％甘露醇加地塞米松开放血脑屏障和减轻化放疗反应，半小时后化疗囊内注射药物。③根据肿瘤细胞体外敏感试验结果,选择合适的抗肿瘤化疗药物,用生理盐水1～4 ml稀释，用4号半针经皮穿刺Ommaya囊,空针抽出肿瘤残腔的液体，固定稳妥并向囊内注入总量1/10的化疗药物作为实验剂量,观察有无不良反应,无不良反应则将剩余的药物缓慢注入。④手术后第2、4、8、12周和6个月分别注射1次，同时行全脑增敏放疗，靶体积超过肿瘤边界1～2cm，2Gy／次，5次为一疗程，共5疗程，总量50Gy。
4. 胶质瘤患者自体CIK治疗[4]: 从脑胶质瘤患者外周血中提取单个核细胞，用含10%自体血清的AIM-V Medium(Gibco)中分别加如IFN-γ, IL-1、IL-2和CD3单抗培养，获得CIK。于术后7d（间质化疗联合增敏放疗前）、术后1个月（间质化疗联合增敏放疗后）、术后2个月（间质化疗联合增敏放疗后）、术后3个月（间质化疗联合增敏放疗后）、术后半年（间质化疗联合增敏放疗后）、术后1年（间质化疗联合增敏放疗后）共6次经Ommaya囊瘤腔内注射自体 CIK（ 2～3×109），进行免疫治疗。
结果
一、疗效
本组31例恶性脑胶质瘤患者均得到随访1～3年, 6个月生存29例(94%)、1年生存26例（86%）、2年生存21例（67%）、3年生存19例（61%）。该结果与2002年沈剑峰5] 等报道相近而较高，他们采用外科手术联合同步内放疗和内化疗治疗31例恶性脑胶质瘤，6个月生存28例(90%)、1年生存22例（71%）、2年生存20例（65%）、3年生存19例（61%）。
二、毒副作用
全部患者手术中无严重并发症及死亡,治疗和随访中未发现无明显毒副反应。最常见的并发症是发热(39%)、可耐受的头痛(20%)、呕吐(8%),经采用脱水剂与激素及其他对症治疗后症状迅速缓解。手术前及间质化疗后、放疗后，均定期复查肝功能、血小板、红细胞，未见肝功能及骨髓损害现象。序贯自体脑胶质瘤DC疫苗免疫治疗亦未发现肝功能及骨髓造血功能的异常。术前头痛、恶心、呕吐等高颅压症状消失，癫痫发作得到控制，精神症状和意识障碍得到纠正或均恢复正常，偏瘫和偏身感觉异常均有不同程度的恢复或改善，表明患者生存质量得到明显提高。Karnofsky>80分者21例, 60～70分7例, < 60分3例,即22例患者在随访期可自理生活或参加一般工作,6例患者生活半自理,但有3例患者因偏瘫改善不理想需辅助护理.
讨论
脑胶质瘤的治疗普遍采用传统的手术切除加放疗和化疗，但效果仍不理想。免疫治疗、抗血管生成和基因治疗等新疗法须与传统的治疗手段相结合，以取得最佳的抗肿瘤效果。本研究在贯彻恶性肿瘤综合治疗的现代观念和吸收大量脑胶质瘤综合治疗研究成果的基础上，设计并实施了人脑恶性胶质瘤的个体化综合治疗方法。即在解剖及功能损害允许情况下，显微手术尽可能多的切除肿瘤组织减压，减轻瘤负荷，明确病理诊断，安置化疗囊，用切除瘤组织选择敏感抗癌药物，获取肿瘤内在放疗敏感性资料,筛选放疗增敏剂，术后行敏感抗癌药物间质化疗联合增敏放疗，并在机体免疫力低下时给予自体免疫治疗,实现人脑恶性胶质瘤显微手术切除、敏感药物间质化疗联合增敏放疗, 序贯自体过继免疫治疗的个体化程序性综合治疗。
肿瘤的切除程度对患者的生存期及生存质量影响极大，肿瘤细胞的残存是胶质瘤复发的根本原因。在裸眼下无论对肿瘤的切除程度还是神经功能的保留都不及显微镜下。因此，我们认为，在解剖和保全神经功能的前提下，力争显微镜下全切肿瘤是提高人脑胶质瘤治疗效果的重要关键步骤。
脑胶质瘤化疗效果不理想,除血脑屏障、胶质脑细胞本身对化疗药物耐药外,未能针对不同的肿瘤类型、不同的肿瘤个体选择敏感的药物也是一个重要原因[6]。因而进行肿瘤化学治疗敏感性的检测,对指导临床化疗药物的选择具有重要意义。由于脑胶质瘤一般仅在原发部位生长或复发而几乎不转移脑外，系统化疗的所有药物几乎都可直接进行间质化疗，为间质化疗提供了有利条件。而间质内化疗避开了血脑屏障,药物选择不再受药物的理化特性影响, 局部化疗药物直接与肿瘤细胞接触,药物浓度较高，杀胶质瘤细胞效果更佳。同时，间质内用药剂量仅为全身化疗的1／5甚至1／10，大大减少了脑外的药物水平，减轻了抗肿瘤药物的全身毒副作用,可以提高疗效和病人的生存质量，减轻了患者经济负担[3]。
胶质瘤细胞的放射敏感性是影响放疗效果的重要因素之一,不同病人的肿瘤放射敏感性可能不同,因此对所有的胶质瘤病人采取同样的放疗计划是不恰当的。化疗是触发肿瘤细胞的凋亡而达到杀灭肿瘤细胞的目的,放疗是诱发肿瘤细胞的细胞程序性坏死及射线对瘤细胞的直接杀伤至其死亡两种途径来破坏肿瘤组织的。两者联合可抑制肿瘤细胞的放射性亚致死损伤及潜在致死损伤的修复,具有内在的放疗增敏作用[7]。其可能的机制为：①化疗药物可改善肿瘤组织的乏氧状态，增强乏氧肿瘤细胞对放疗的敏感性；②敏感化疗药物损伤肿瘤细胞DNA后,激活肿瘤细胞周期信号传递途径,主要通过ATM、ChK1、Cdc25c等酶活性调节,使肿瘤细胞周期蛋白B1/Cdc2激酶磷酸化而失活,出现肿瘤细胞周期阻滞[8]。对术后单纯放疗复发再手术的肿瘤组织观察发现，肿瘤组织多为灰白色，质韧，血管减少，水肿明显。故对放疗后病人实行化学治疗将影响药物到达肿瘤组织内的量和浓度，而减弱治疗效果。直接手术后患者CT，MRI示瘤腔周围强化明显，新生毛细血管丰富，残留细胞增殖活跃，此时给予化疗，将充分发挥药物的作用。因此，我们认为恶性脑胶质瘤手术后进行敏感化疗药物间质化疗联合增敏放疗较为适宜,本研究结果似证明了这一点。
恶性脑胶质瘤手术后采用传统的放疗、化疗等治疗效果亦不太理想，研究发现,即使手术和放疗、化疗杀灭了99.9%的胶质瘤细胞,残留肿瘤也可以在78天后恢复到原肿瘤的大小。因此，本研究在肿瘤缓解期采用序贯自体免疫治疗杀灭残留肿瘤,减轻手术和放、化疗对免疫的抑制,减少肿瘤复发,巩固疗效。CIK 细胞是一类非组织相容性复合物和非T细胞受体限制性的免疫活性细胞，其主要效应细胞为CD3+ CD56+。它通过LFA/ICAM-1途径与肿瘤细胞结合，分泌大量BLT脂酶，致使瘤细胞裂解；同时CIK细胞自身还可分泌IL-2、IL-6、TNF-和GM-CSF等细胞因子来提高细胞毒作用或者调节肿瘤细胞对CIK的敏感性 [4]。结果表明，自体脑胶质瘤CIK治疗可有效地抑制胶质瘤的复发和进展，从而延长脑胶质瘤患者的生存时间，同时无不良反应，是对脑胶质瘤的安全有效的辅助疗法，具有良好的临床应用前景。
参考文献
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2.Campling BG, Pym J,Baker HM, et al. Chemosensitivity testing of small cell lung cancer using the MTT assay. [J] Br J Cancer. 1991,63(1):75-83.
3.步星耀,赵红卫,胡明伟,等. 脑胶质瘤术后敏感药物间质化疗联合增敏放疗的临床分析. [J]实用诊断与治疗杂志,2004,18(3):168-170.
4.Schmidt-Wolf GD, Negrin RS, Schmidt-Wolf IGF.Activated T cells and cytokine-induced CD3+ CD56+ killer cells. [J] Ann Hematol,1997;74:51-56.
5.沈剑峰,周永庆,詹仁雅,等. 脑胶质瘤同步内放疗和内化疗治疗的临床研究. [J]中华神经外科杂志. 2002,18 (1): 44-46.
6.Furukawa T. High in vitro in vivo correlation of drug ressonse using sponge-gel-supported three-dimensional histoculture and the MTT end point. [J] Int J Cancer. 1992,51(3):489-498.
7.Pawlik TM, Keyomarsi K. Role of cell cycle in mediating sensitivity to radiotherapy. [J] Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004,59(4):928-942.
8.Patel S, Breneman JC, Warnick RE, et al. Permanent iodine-125 interstitial implants for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme. [J] Neurosurgery, 2000,46 (5):1123-1128.