几个以吡啶衍生物为原料的农药品种的合成
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以吡啶衍生物为原料生产的农药除草剂、杀菌剂和杀虫剂的品种有很多,例如除草剂有:啶嘧磺隆(flazasulfuron),氟啶嘧磺隆(flupyrsulfuron-methyl-sodium),唑吡嘧磺隆(imazosulfuron),烟嘧磺隆(nicosulfron),砜嘧磺隆(rimsulfuron),磺酰磺隆(sulfosulfuron),三氟啶磺隆(trifloxysulfuron),氟吡草腙(diflufenzopyr),氟草烟(fluroxypyr),绿草定(triclopyr),炔草酯(clodinafop-propargyl),精吡氟禾草灵(fluazifop-P-butyl),精吡氟氯禾灵(haloxyfop—P—methyl),吡氟草胺(diflufenican),氟吡草胺(picolinafen),稗草胺(pyributicarb),调吡脲(forchlorfenuron),抗倒胺(inabenfide),百草枯(paraquat),敌草快(diquat);杀菌剂有:啶氧菌酯(picoxystrobin),氟啶胺(fluazinam),啶斑肟(pyrifenox),环啶菌胺(ICI-A0858),啶酰菌胺(boscalid),氟啶酰菌胺(fluopicolide);杀虫剂有:吡虫啉(imidacloprid)、啶虫脒(acetamiprid)、噻虫啉(thiacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、啶虫丙醚(pyridalyl)、吡丙醚(pyriproxyfen)、啶蜱脲(chlorfulazuron)、溴氰虫酰胺(cyantraniliprole)、氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、哒幼酮(NC-170)、氯啶虫酰胺(flonicamide)等。
由于篇幅有限,选择在除草剂中有代表性的敌草快,杀菌剂中有代表性的氟啶胺及杀虫剂中与氟啶胺有同一吡啶中间体的啶蜱脲为例,就他们的合成方法作一介绍。
1 敌草快
众所周知百草枯(paraquat)是一种使用极广的触杀性的灭生性除草剂,又是使用吡啶原料的最大产品。但它对人、畜有很强的毒性作用,误服或自杀口服会引起人中毒,但也可经皮肤和呼吸吸收中毒致死。因此,需要用其他产品取代一部分,敌草快(diquat)(结构式如图1所示)就是一个很好的取代产品。
敌草快是一个老产品,适用于阔叶杂草占优势的地块除草,还可做为种子植物的干燥剂,也可用做马铃薯、棉花、大豆、亚麻、向日葵、玉米、高粱等作物催枯剂。对果园,如苹果、梨等,用20%水剂,施用量200mL/667m2,加水25kg,在杂草生长旺盛期进行杂草叶面喷雾。对免耕玉米田,在玉米播后苗前,用20%水剂,施用量150~200mL/667m2,加水25kg,可以防除玉米田已出苗的杂草。水稻—油菜田轮作倒茬时免耕除草,在油菜移栽前3~5d对全田杂草进行茎叶喷雾灭生性处理。国外敌草快于1958年上市,近几年销售额急增,见图2。
敌草快的合成工艺比较简单,见图3。
将无水吡啶与无水三氯化铁混合,加热反应,冷却固化得红黑色结晶。用蒸汽加热除去过量的吡啶。蒸出2,2’-联吡啶,再加氢氧化钠用醚提取,除去醚,得粗品。用无铁活性炭脱色,过滤,得白色叶片状结晶,即为纯品2,2’-联吡啶。也可以用无水吡啶和Ni-A1混合物(47%~53%Ni,53%~47%A1)在100~250℃反应,得2,2’-联吡啶。
1.6份2,2’-联吡啶和2.1份二溴乙烷溶解在10份硝基苯中。溶液回流30min。加入20份丙酮,搅拌,过滤。粗品用丙酮洗,用甲醇水溶液重结晶,得季溴单水合物。熔点:335~340℃。
2 氟啶胺
氟啶胺(结构式见图4)是由日本石原产业研制,先正达公司开发的吡啶胺类杀菌剂。
它有广谱的杀菌活性,对疫霉病、腐菌核病、黑斑病、黑星病和其他病原体病害有良好的防治效果,还显示出对红蜘蛛的杀螨活性。国外氟啶胺1988年上市,近年来销售额有所上升,见图5。
合成氟啶胺的主要中间体是2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(结构式见图6),该中间体还是生产高效杀虫剂定虫隆、高效除草剂吡氟氯禾灵的重要中间体。这3大农药品种均已发展成为国际市场的骨干产品,有广泛的市场前景。因此,开发2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶尤为重要。
以3-甲基吡啶为原料的工艺是合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶最合理的工业化方法,分为一步法和分步法。一步法是3-甲基吡啶与氯气进行反应,同时,在催化剂作用下与气体氟化氢进行取代反应,本工艺优点是氯化、氟代同时进行,缩短了反应周期,减少了一次性投资,同时副产物经脱氯可循环套用,降低了制造成本;但是氯化、氟代的副产物聚集在一起给分离带来困难,产品质量受到影响。分步法的合成方法见图7。
以3-甲基吡啶为原料合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的工艺需要在特制管式反应器中进行,该反应器装有热电偶和温控装置,并连接二根通过预热器的气体导管。将3-甲基吡啶溶于四氯化碳中,加热气化,在氮气带动下,在1h内从导管通入特制反应器中,同时从另一导管通入氯气。在350~400℃下反应10h,然后冷凝收集产物。产物用稀氨水洗一次,然后用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,粗品经精馏后得产品2-氯-5-三氯甲基吡啶,含量>90%,收率50%。
在四口瓶中加入2-氯-5-三氯甲基吡啶和少量引发剂,升温至150~160℃,缓慢通入干燥氯气,反应6h。降温,加入苯,用水洗,分出有机层干燥,减压除去苯,精馏得到2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶,含量为95%,收率为90%。
在四口瓶中加入2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶和少量催化剂,升温至170℃缓慢通入无水氟化氢气体,反应11h。降温,加入5%碳酸氢钠溶液中和,分出有机层,经水洗,干燥,精馏得2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶,含量>85%,收率为65%。
另外,2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶还可以通过其他方法合成:吡啶酮法合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶,见图8;直接氯化法合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶见图9;2-氨基-5-三氟甲基吡啶氯化法合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶,见图10。
氟啶胺的合成路线见图11。首先将4-三氟甲基-2,6-二氯苯胺置于乙酸中,10℃下用氯气氯化,生成4-三氟甲基-2,5,6-三氯苯胺;将后者溶解于乙酸中,室温下与过氧化氢和少量浓硫酸搅拌8h,生成结晶产物,加入发烟硫酸和硝酸,冰冷却,在100℃加热该混合物,生成2,6-二硝基-4-三氟甲基-5-氯苯胺。在5℃将上述化合物加到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的干燥四氢呋喃和氢氧化钾的混合液中,在室温下搅拌16h,后处理即得产品。熔点100~102℃。
3 啶蜱脲
啶蜱脲为石原产业公司和先正达公司开发的苯甲酰脲类杀虫剂,又名定虫隆、氟啶脲,其结构式见图12。
啶蜱脲为昆虫生长调节剂,它以胃毒作用为主,兼具较强触杀活性,但渗透性较差,无内吸作用。该剂通过抑制昆虫几丁质的合成,从而阻碍壳多糖的形成,使幼虫蜕皮时无法形成新表皮,导致虫体和蛹畸形死亡。啶蜱脲杀虫活性高,杀虫谱广,对人畜和环境十分安全,可用于多种作物且无药害。
该杀虫剂于1989年上市,10余年来其销售市场并不很大(见图13),但由于其高度的安全性及活性,并且具有独特的作用机制,在对环境要求越来越高的今天,则会有一定的发展潜力,尤其在非农用途上。合成该产品的吡啶中间体与氟啶胺为同一化合物。
啶蜱脲的合成路线见图14。首先将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(合成方法见氟啶胺)7g,2-氯-5-氨基苯酚6g和100mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)投与反应瓶中,低压加热至100℃以下,搅拌反应1h,减压脱溶、浓缩得10g 4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-Z-氧基)苯胺。
以2,6-二氯苯腈为原料,以季铵盐或季鳞盐为相转移催化剂,用氟化钾为氟化剂,于210~230℃反应8~10h,制取2,6-二氟苯腈。然后以硫酸为催化剂,将2,6-二氟苯腈与水进行亲核加成反应,制得硫酸盐。随后用碱中和至pH=6,即得2,6-二氟苯甲酰胺。再将上述的2,6-二氟苯甲酰胺与光气在50℃反应1h即得2,6-二氟苯酰异氰酸酯。
将上述4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶氧基)-苯胺10g,2,6-二氟苯酰异氰酸酯10g和200mL甲苯投入反应瓶中,低压、50℃下搅拌反应2h,过滤、烘干即得啶蜱脲12g,纯度98%。
4 结语
目前,我国已是全球吡啶第一生产大国,而吡啶最主要的用途则为生产百草枯。随着对百草枯的限禁,将会对吡啶及其衍生物造成一定的冲击,后百草枯时代的吡啶的发展趋向将十分关键。但吡啶衍生物在农药上的应用广泛,在除草剂、杀菌剂、杀虫剂的众多品种中都要使用吡啶及其衍生物。今后应开发更多的含吡啶基的农药品种,以进一步拓展吡啶及其衍生物的用途。
(摘自《精细与专用化学品》 2012.9)