布莱斯反应

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布莱斯反应（Blaise Reaction）是一种构建有机分子碳-碳骨架的方法，由布莱斯（Blaise）于1901年发现[1-3]。利用该反应可由腈类化合物A、溴乙酸乙酯或2-烷基溴乙酸乙酯B、锌粉制得β-氨基酯类C或β-酮脂类化合物D。

一、反应机理

布莱斯反应可能的机理如下：首先，2-烷基溴乙酸乙酯B与活化后的锌粉反应生成锌烯醇化合物，再与加入反应体系中的腈A生成含亚氨基的酯类有机锌中间体E，E在碱性条件下水解生成β-氨基酯类化合物C[4]；在酸性条件下水解则得到β-酮脂类化合物D[5]。

二、优化反应条件

布莱斯反应与雷夫尔-马斯基反应（Refomatsky Reaction）十分相似，但是由于目标产物收率较低及存在竞争反应等缺点导致其以前在有机合成中的应用远不如后者广泛。随着科技的进步及有机合成的发展，布莱斯反应又因为其起始产物简单易得，生成的β-酮脂类化合物成为有机合成关键中间体, β-氨基酯类可制备杂环化合物等优点重新得到人们的青睐。于是，大量的学者开始不断探索优化布莱斯反应的条件，以期提高的目标产物收率。目前为止，使用酸洗、电解、超声波、碱性条件下用钾盐及氯化锌等方法来活化锌离子参与反应成为提升目标产物产率的有效手段。以下例举几例有代表性的文献报道：1983年Hannick及 Kishi率先报道了反应前对于锌粉的活化处理是影响反应收率的一个重要因素。其建议的处理步骤为依次使用3N盐酸、蒸馏水、乙醇、乙醚洗涤，之后进行真空干燥。在报道的例案中，β-酮脂G的收率达到了66%。

自此，如何活化锌粉成为学者们关注的焦点。

1997年Lee, A. S.等报道了使用声化学方法经布莱斯反应一锅法制备β-氨基-α, β-不饱和酯的路线。在该路线中39k Hz超声波和催化量氧化锌的使用使得产物I的产率最高达到了90%。

2004年Shin, H.等报道了新的活化锌粉的方法。他们将锌粉用1.0mol%的甲磺酸、氯代乙酸、三氟乙酸等有机酸处理，将β-酮脂J的产率提升到85%。

2007年Lee, J. H等发现，可以在碱性条件下使用丙二酸乙酯钾盐和氯化锌来参与反应，不但可以避免使用卤代酯，而且氯化锌的用量仅为0.5到1.0摩尔比。并最终以79%的收率得到β-氨基-α, β-不饱和酯K。

三、布莱斯反应在杂环合成中的运用

近年来布莱斯反应的产物β-氨基酯类被用于杂环合成的报道日渐增多。其中韩国首尔梨花女子大学的课题组对此进行了长时间的深入的研究，目前已在J.O.C.及O.L.等期刊上发表了多篇论文。以下例举其重要的阶段性成果来说明布莱斯反应在杂环合成中具有其独到的作用。

2004年、2007年Shin, H.课题组在Synthesis及J.O.C.上发表的两篇论文分别阐述了可以用有机酸活化锌粉及碱性条件下使用丙二酸乙酯钾盐和氯化锌代替卤代酯这两种方法来提高布莱斯反应产物收率，在第二节中已有详细叙述。

2009年7月，该课题组报道了在布莱斯反应完成后，直接向反应体系中加入炔酯类化合物，此时未水解的有机锌中间体E将与炔基发生亲核加成，再由氨基与酯基发生环合生成2-羰基吡啶类化合物M的路线[6]，成为新的合成吡啶环的方法。该方法不仅直接将腈类化合物用于吡啶环合成，还可以提供各种含特定取代基的2-羰基吡啶类化合物，具有良好的实用性。

2011年1月，该课题组报道了选用特定的邻溴苯溴乙酸乙酯，通过布莱斯反应制得有机锌中间体后，在钯催化下可发生分子内环合形成吲哚类衍生物N，O的路线[7]。这一结果也为进一步探索将布莱斯反应有机锌中间体应用于杂环化合物的合成提供了新的思路。

四、结论

布莱斯反应是一个链接碳-碳键的反应，在其发现初期因为目标产物收率较低而未能得到人们的重视，但随着有效催化剂的发现，对各种方法活化后的锌粉的使用，其目标产物收率已经达到了较为理想的水平。近年来学者们的努力探索又证明了该反应的有机锌中间体在制备多种天然产物及杂环化合物中有其独特的优势。因此，未来人们对布莱斯反应的研究不会中断，并可能集中在金属催化剂的使用；拓展腈类及α-卤代酯的多样性；利用分子内合环作用制备杂环化合物等方面。参考文献[1]Blaise, E. E. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1901, 132, 478-480; [2]Blaise, E. E.C. 2. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1901, 132, 987-990.[3]Blaise, E. E.; Courtot. Bull.Soc. Chim. Fr. 1906, 35, 589-600.[4][S. M. Hannick, Y. Kishi, J. Org. Chem., 1983, 48, 3833-3835.[5]Lee, J. J. Name Reactions: A Collection of Detailed Reaction Mechanisms, 3rd ed.; Springer: Berlin, 2006; p 37[6]Y. S. Chun, K. Y. Ryu, Y. O. Ko, J. Y. Hong, J. Hong, H. Shin, S.-g. Lee, J. Org. Chem., 2009, 74, 7556-7558.[7]J. H. Kim, S.-g. Lee, Org. Lett., 2011, 13, 1350-1353.作者简介：徐沛春（1980-）男，药师，本科；目前主要从事药品质量管理等工作。通讯作者：陈怡宁 （1985- ）男， 助理工程师，硕士研究生；研究方向：小分子药物合成，药物化学。