针刺对神经可塑性影响的研究进展
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[摘要] 针刺在促进神经损伤康复方面得到广泛应用，神经可塑性理论为针刺治疗提供新的理论依据。本文主要探讨针刺影响神经可塑性的具体机制，包括对结构可塑性及功能可塑性的影响，为针刺的临床应用提供理论基础。
[关键词] 针刺；神经；可塑性；研究进展
[中图分类号] R245.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）07（c）-0050-03
近年来，神经系统结构与功能的可塑性逐步成为神经生物学的热门研究方向之一[1-3]。神经系统结构与功能的可塑性指的是神经系统具有在结构和功能上自身修复的能力。神经系统在受损伤或发生退行性改变后，常导致脑神经元死亡或凋亡，信息沟通的功能受损或丧失，而神经元细胞属于有丝分裂后细胞，体内高度分化，传统观点认为，成体后的神经元细胞不可再生，从而决定了脑损害后无法进行自我修复。新近研究发现，神经系统内存在神经干细胞，适当条件下神经干细胞可分化发育为成熟的神经元。在宏观上，神经系统结构与功能的可塑性表现为脑功能，如学习记忆功能行为表现及精神活动改变；微观上，神经系统结构与功能的可塑性表现为神经元突触环路的超微结构与功能的变化，主要为神经电生理活动、神经化学物质以及突触形态超微结构等方面的变化。神经系统结构与功能可塑性理论的提出具有重大意义，此理论的提出为促进神经功能恢复、减少神经疾病所致残废奠定了重要理论依据。
神经元的结构功能和形态在特定的因素和条件下会出现种种不同代偿性变化，这些代偿性变化过程包括结构、电生理和分子生物 （即一些相关蛋白、神经因子的基因表达）等几方面的改变[4-6]。缺血性脑卒中在脑血管发病率中居首位，有发病率高、病残率高和复发率高的特点。随着重症监护技术及卒中单元的不断运用，缺血性脑卒中患者急性期死亡率已有所降低，急性期过后即是漫长的康复期。由于死亡率的下降，导致致残率上升，严重影响患者的生活质最，给患者及家庭乃至整个社会带来沉重的经济负担。因此，减少急性期过后的功能障碍，促进患者生理功能的恢复，提高其生存质量，尽早使患者回归社会，是神经科医师的重点关注对象。
针刺是中枢种经系统有效的刺激形式之一，针刺在促进神经损伤康复方面已显示出可靠的疗效，作为一种外周刺激和感觉反馈促进功能恢复，且可帮助个体适应环境。这种外周刺激在中枢神经系统损伤任何时期都具有重要意义，可提高新形成的突触的效率。针刺还提供感觉反馈，以帮助重新学习原有的功能。因此，针刺对神经的功能重组和代偿起着重要作用[7]。研究表明，针刺可能会促进神经干细胞向神经元的分化发育，引起神经元数量的增加，导致神经功能的自身修复。笔者就近年来针刺对神经可塑性研究的进展进行综述，以期为后继研究打下基础。
1 神经系统结构可塑性变化
神经元细胞之间通过特异的通讯结构“突触”以传递和存储信息。突触是神经元之间信息传递和加工的关键结构，在脑和脊髓中，整个神经元表面积大部分被突触所占据[8]。突触在神经细胞持续活动影响下可发生特异性的结构和功能变化，称之为突触可塑性。突触可塑性即突触传递的可塑性，它是神经可塑性的主要体现，是皮层图重建的基础。有研究表明，针刺对突触结构可塑性具有正向的影响，其具体表现形式为针刺可明显提高突触密度，减少突触连接带的平均面积，提升突触后膜致密物质的分布。针刺可使受损的神经元突触形态得到一定程度的修复从而延缓突触形态及功能的进一步退行性改变，为临床上肢体的功能康复、学习记忆能力的恢复提供了理论基础[9-13]。
2 神经系统功能可塑性变化
神经功能的重组、神经通路的启用、神经联系效率增强是神经系统功能可塑性的重要表现。突触传递的可塑性是脑损伤后脑功能可塑性的主要表现。突触传递的可塑性指突触的反复活动引起突触传递效率的增加或降低。突触传递可塑性的主要表现形式是长时程增强[14]和长时程抑制[15]，此二者影响皮质突触联系和重建。皮质突触联系的可塑性对皮质投射的重建起重要作用。
长时程增强和长时程抑制目前已为学术界公认为学习记忆活动的生物学基础。有研究表明，针刺治疗缺血性脑卒中的作用机制可能为突触传递的可塑性。电针可增强缺血性脑损伤模型大鼠海马齿间的基础突触传递活动和高频刺激所诱导的长时程增强。因此，针刺对神经可塑性的作用与其增强中枢突触传递作用密切相关[16]。
神经生长因子在神经系统发育中起重要作用，可影响神经干细胞向不同功能的神经元的分化，调节神经递质合成，影响神经纤维的定向生长，作用于细胞凋亡，几乎在神经系统发育的各个方面和过程中起重要作用[17-18]，且神经生长因子可促进神经可塑性发展。 针刺可增加神经生长因子的阳性表达，促进神经生长因子的长时程表达是其治疗缺血缺氧性脑损伤的机制[19]。
脑源性神经营养因子广泛分布于神经组织中，是一类可促进运动神经元、感觉神经元等的生长发育，保护神经元结构及功能、抵抗损伤，并在缺血后促进损伤神经元修复的细胞因子[20-21]。在大鼠脑缺血模型中，针刺可调节突触可塑性的脑源性神经营养因子的变化，调节突触可塑性的改变从而促进脑的可塑性，这也可能是针刺治疗缺血性脑血管病的机制[22]。
细胞凋亡是受多基因调控的重要生理及病理过程，其中，Bax基因、Bcl-2基因分别促进细胞凋亡及抑制细胞凋亡；P53基因及其下游基因在脑缺血时诱导神经元凋亡过程中起重要作用。目前脑缺血时神经元死亡研究方向之一即为P53及其下游基因在脑缺血中的表达调控。实验表明，针刺可促进Bcl-2这一抑制细胞凋亡基因大量表达，抑制Bax这一细胞凋亡基因的过度表达，降低P53基因在脑缺血周边区皮层过度表达，最终发挥抑制神经细胞凋亡的功能，挽救缺血半暗带，减小脑梗死面积，宏观上表现为改善神经功能症状，发挥一定的神经组织保护作用[23-25]。
缺血后神经细胞是否存活的重要标志是c-fos基因是否表达。c-fos基因若高表达，则缺血后神经元蛋白合成能力的提升，且c-fos基因可激活下游相关基因，参与细胞内的自身抗损伤机制和自我修复机制。“醒脑开窍”针法在临床上广泛运用，其机制与其可促进c-fos mRNA的表达有关[26]，研究表明“醒脑开窍”针法的作用机制在于针刺可促使神经细胞对缺血损伤产生可塑性变化，表现为缺血性脑卒中发生后“醒脑开窍”针法可增强神经组织的自我修复能力，最终恢复其正常生理功能。
突触素P38是一种与突触结构和功能密切相关的钙结合糖蛋白，主要分布于突触小泡，其参与了突触囊泡的导入、转运和神经递质的释放、突触囊泡再循环和突触发生。突触素P38是突触前终末的特异性标志物，其密度和分布可用来检测突触的密度和分布，是突触重建和神经可塑性的重要标志之一，可以较好地反映神经系统对缺血损伤的可塑性，其机制在于酪氨酸激酶使突触素磷酸化，调节谷氨酸的释放以影响突触的可塑性。胚胎发育过程中突触素P38参与神经元的突触形成，其表达与突触的形成一致，故可作为突触发生的标志物。电针可以促进脑缺血模型大鼠缺血损伤区突触的密度，从而促进功能的恢复。
生长相关蛋白和微管相关蛋白[27]均表达于神经元轴突和树突，两者均是神经可塑性的重要标志。生长相关蛋白在成熟神经组织中呈低水平表达，在神经系统发育期高表达于神经元轴突，且在轴突生长锥的含量最多。生长相关蛋白可介导轴突的定向生长，参与学习、记忆等过程。神经组织受到损伤、缺血死亡等情况下，机体自身可诱导生长相关蛋白基因表达，当建立新的突触联系后生长相关蛋白基因的表达量即迅速下降，提示生长相关蛋白介导未受损神经元和新突触形成。研究表明，针刺能够提高生长相关蛋白基因在缺血灶的表达，从而促进缺血后轴突的出芽和突触形成，为脑缺血后神经修复提供了坚实的基础。微管相关蛋白是神经元的结构蛋白，正常表达于成熟神经元的核周胞质和树突，在神经元发育、分化、可塑性方面起着主导作用。微管相关蛋白有组装微管、构成并稳定细胞骨架结构的功效。针刺可促进突触数目和结构的恢复，其机制与增加微管相关蛋白的表达[28]，促进脑缺血后突触功能的重建密切相关。
神经元细胞之间的黏附现象及其作用可能是突触形态可塑性发挥的又一关键性环节。神经细胞黏附分子是突触可塑性的标志之一。神经细胞黏附分子广泛分布于中枢神经系统，结构上属于单链跨膜糖蛋白，主要由神经元表达，其作用在于能调节神经细胞间相互作用，利于细胞间的黏附和识别，参与黏附与轴突生长及延伸，并可能促进突触的形成。水迷宫训练小鼠后，神经细胞黏附分子海马区突触表达增加，表明神经细胞黏附分子作为学习调节分子参与了海马重塑的关键环节。针刺促进阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力的提高可能是通过诱导神经细胞黏附分子的合成[10]，促进神经细胞黏附，促进神经元突触形态可塑性来实现的。
3 小结
由于受医学伦理及技术条件等多种因素的限制，导致目前难以在人体上进行功能结构及功能的可塑性研究，目前的研究主要以大鼠为实验对象，常见的动物模型为局灶性脑缺血模型、缺血缺氧性脑瘫模型、新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型、阿尔茨海默病模型、帕金森病模型等，研究基本覆盖了我国常见且多发的神经系统疾病。由于缺血性脑卒中在我国发病率、死亡率、致残率均较高，加之各科研基金对此较为重视，因此，局灶性脑缺血模型为主要研究模型。
目前的研究仍存在一定局限性，首先，中针刺取穴以督脉、阳明经脉腧穴为主，对其他穴位研究甚少，与临床有所脱节。其次，针刺、灸法、穴位注射疗法是常见的神经康复手段，目前对神经可塑性的研究集中于针刺，对艾灸、穴位注射等疗法研究甚少，而在临床上针刺、灸法、穴位注射等疗法经常配合使用，达到取长补短的作用，因此，目前的研究与临床有所脱节。第三，在神经结构的可塑性方面，研究以突触的超微结构变化为主，对其他部位结构的研究则较少；在神经功能的可塑性方面，电生理学研究较少，而研究主要集中于神经生长因子、凋亡基因、神经相关蛋白等方面。因此，笔者建议此后的研究最好能对针刺对神经系统的结构及功能可塑性的影响进行更加全面、系统、深入的研究，为进一步揭示针刺对神经可塑性的作用机制提供扎实的理论基础，提高针刺的治疗效果，从而为针灸走向世界舞台奠定基石。
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（收稿日期：2013-05-24 本文编辑：程 铭）