口服奥硝唑致谵妄1例
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1临床资料
患者男，67岁，因"牙痛2d"，于2013年7月11日就诊于鄂尔多斯市中心医院口腔科。既往史：高血压病史13年，平时规则服用复方利血平1片bid，血压平稳；吸烟史32年，无饮酒嗜好；否认家族精神病病史。体格检查：体温37.5℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压140/86mmHg。局部检查见左侧第二磨牙牙龈红肿、出血、触痛。心、肺、腹部检查未见异常。血常规检查：白细胞计数10.2×109/L，中性粒细胞比率82%，红细胞计数3.8×109/L，血红蛋白130g/L，血小板计数166×109/L。诊断为牙龈炎。给予对乙酰氨基酚0.5gbid、头孢拉定 0.5gtid、奥硝唑1.0gqd，口服。3d后，患者牙痛消失，牙龈炎好转，体温降至36.8℃，但自觉头晕、头痛、纳差、乏力。血常规和肝功能检查结果正常。嘱患者停用对乙酰氨基酚和头孢拉定，继续服用奥硝唑。
7月18日晚，患者突然出现精神异常，表现为自言自语、表情恐惧、惊叫、打人等，生活不能自理。7月19日，收住我院神经内科。当日白天，患者能简单回答医师的问题，配合检查，但傍晚又出现类似精神异常症状。神经系统检查未见异常。精神专科检查：意识欠清，对时间、环境、人物定向不正确，但不能叫出自己的姓名。言语不连贯，注意力不集中，近记忆障碍；幻视，情感反应不协调，极度恐惧，易激惹冲动；有时表情茫然，呆板，无自知力。颅脑CT检查:脑结构未发现异常，中线结构居中；颅脑磁共振成像（MRI）检查：各层脑实质形态和信号正常，脑沟、脑池及脑室未见扩大，中线结构未见移位；脑电图检查：α波频率变慢，出现散在不规则40～80?滋V、5～7c/s的θ波。根据《美国精神障碍诊断和统计手册（第4版）》（DSM-IV），诊断为谵妄。
7月19日，停用奥硝唑，给予氟哌啶醇5mgqd肌内注射；给予维生素B60.2g，三磷酸腺苷40mg，辅酶A200U以及维生素C2.0g加入10%葡萄糖氯化钠液体1000ml静脉滴注，qd；奥氮平5～10mg/d，分2次口服，并继续服用复方利血平1片bid。7月21日上午，患者神志恢复，自觉乏力，喜卧床，但不能回忆之前晚上发生的事。继续给予维生素B60.2g，三磷酸腺苷40mg，辅酶A200U以及维生素C2.0g加入10%葡萄糖氯化钠液体1000ml静脉滴注，qd；奥氮平减至2.5mgqd口服；停用氟哌啶醇。7月25日，患者头晕、头痛、乏力消失，体力恢复，神志清楚，自知力恢复，血压140/86mmHg,脑电图心电图检查未见异常。患者停用维生素B6等静脉滴注和奥氮平，精神未见异常。7月27日，患者出院。出院后未服用抗精神病药，随访3个月余，患者未再出现精神异常。
2 讨论
本例患者因患牙龈炎联合服用奥硝唑、头孢拉定和对乙酰氨基酚。3d后，疼痛好转，但自觉头晕、头痛、纳差、乏力，遂停用头孢拉定和对乙酰氨基酚，继续服用奥硝唑。4d后，患者出现谵妄，脑电图异常。停用奥硝唑，给予肌内注射氟哌啶醇、口服奥氮平及输液等治疗，3d后，患者神志恢复；6d后，头晕、头痛、乏力消失，脑电图恢复正常。考虑谵妄系奥硝唑所致。
奥硝唑是硝基咪唑衍生物类药物，可抑制细菌DNA合成，干扰细菌的生长、繁殖，对缺氧环境下生长的细菌和厌氧微生物有杀灭作用。该药在人体中能透过血脑屏障，因而在脑组织浓度比较高，临床上主要治疗厌氧微生物和滴虫感染性疾病。
奥硝唑相关不良反应包括头痛、乏力、眩晕、共济失调及周围神经病变，大剂量可致抽搐，停药后可恢复。我国学者李敏等报告，1例患者在应用奥硝唑后出现昏睡[1]。
奥硝唑致谵妄较罕见。谵妄的特点是急性起病，常在数小时或数日内突然发生，表现为患者的意识、注意力、认知力和感知力的短暂波动，症状在24h内出现、消失，有明显波动性。本例患者精神症状明显，症状昼轻夜重，有波动性，脑电图异常，符合谵妄特点。
硝基咪唑类药物所致精神症状，有学者认为[2]是药物致脑实质损伤而诱发；也有学者认为[3]是由于药物干扰了中枢神经系统的多巴胺代谢。治疗上，小剂量氟哌啶醇针剂和口服奥氮平有良好效果。
本例提示，在应用奥硝唑时要注意观察类似不良反应（尤其是对老年患者），以便及时处理。
3 奥硝唑不良反应的预防与处理
3.1 用药前询问患者用药史、过敏史和家族过敏史患者如使用过甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等咪唑类抗菌药物，曾发生不良反应，则使用奥硝唑应该慎重；如果曾发生过敏反应则应禁用，否则可能会引起严重的过敏反应，甚至过敏性休克。另外，有药物或食物过敏家族史的患者也应慎用奥硝唑。
3.2 使用奥硝唑期间嘱咐患者注意饮食由于奥硝唑可引起双硫仑样反应，因此在口服奥硝唑至少前2d及停药后7d以内不可饮酒。双硫仑样反应又称戒酒样反应，是指患者应用药物（头孢类等）前后饮用含有乙醇的饮品（或接触乙醇），除出现戒酒样的不舒服症状外，严重者还出现心悸、胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、面部潮红、甚至发生过敏性休克[4]。奥硝唑致双硫仑样反应的病例较少见，但文献中[5]有较多关于甲硝唑与替硝唑致双硫仑样反应的病例报道。最近国外一份在Wistar的研究资料[6]表明，甲硝唑对乙醛脱氢酶并无抑制作用，也不增加Wistar鼠体内乙醛的浓度，却发现能增加脑内5-羟色胺的浓度(而氯霉素和呋喃唑酮在抑制乙醛脱氢酶的同时也有此作用)，因此认为甲硝唑引起的双硫仑样反应可能是一种"5-羟色胺中毒综合征"的表现。奥硝唑与甲硝唑同为硝咪唑类，致双硫仑样反应的原理是否与甲硝唑原理相同尚不清楚，但足以提醒我们，当同类药物有某种不良反应时，应该尽量注意避免此类药品不良反应的引发条件。此外，在临床上，即使饮极少量乙醇，也会引发此反应，且药物在体内的清除需要一定的时间。因此，应告诫患者，在用药期间及停药后5d内避免饮酒或进食含乙醇的饮料、食物、药物[7]。
3.3 注意合并用药有些联合用药应该避免，如青霉素类、头孢菌素类和硝基咪唑类都是有致神经毒性反应倾向的药物。张岩等[8]报道联合使用哌拉西林三唑巴坦钠和奥硝唑致癫痫样发作1 例，不能排除两药累加的毒性反应。巴比妥类药物、雷尼替丁和西咪替丁等药物可加速奥硝唑的代谢和清除，从而降低药效并影响凝血，因此应尽量禁忌联用[9]。
3.4 加强用药监测，发生用药不适反应立即处置无论是口服给药还是静脉给药，使用奥硝唑期间都应密切监测患者的用药反应，发现异常情况就应及时处置，以免轻微的不良反应发展为严重的不良反应。奥硝唑的不良反应处置主要是对症处理，轻微的不良反应只需停药即可（如恶心、呕吐等），静脉炎通过降低给药浓度并减慢滴注速度也可避免，但对严重的不良反应如肝损害、癫痫发作、过敏性休克、皮肤过敏反应、白细胞降低、无菌性脑膜炎、心跳骤停、外周神经异常等则应停药后立即对症治疗，只要处理及时、得当，患者预后良好。
肝功能减退患者，可使奥硝唑肝代谢减慢而导致药物在体内蓄积，因此对轻、中度肝病患者使用本品应减量慎用；使用本品期间应定期进行相关实验室检测，如血常规和肝功能等，发现白细胞减低和肝功能异常应立即停药并积极处理。
参考文献：
[1]李敏.奥硝唑氯化钠致患者嗜睡1例的护理[J].中国误诊学杂志,2010,10(26):175-176.
[2]赵婉珍,贾东岗,等.奥硝唑的不良反应及预防与处理[J].药学与临床研究,2011,19(1):73-75.
[3]陈佳,任强,等.奥硝唑致89例不良反应文献分析[J].中国药业,2011,20(23):57-58.
[4]庄福聚,李萍,蒋海明,等.药物导致双硫仑样反应[J].中国实用医药,2009,4(23):137-138.
[5]郑雪冰,孙晓莉,李苹.甲硝唑致双硫仑样反应18例临床分析[J].中国急救医学,2007,27(2):98-99.
[6]Karamanakos PN,Pappas P,Boumba VA,et al.Pharmaceutical agents known to produce disulfirm-like reaction:effects on hepatic ethanol metabolism and brain monoamines[J].Int J Toxicol,2007,26(5):423-432.
[7]虞宁娜,吴笑春,辛花雯.警惕抗菌药物与乙醇相互作用致双硫仑样反应[J].药物不良反应杂志,2003,5(6):381-383.
[8]张岩袁,唐一鸣.头孢匹胺钠联合奥硝唑致严重白细胞降低1例[J].中国药物应用与监测,2010,7(2):128-129.
[9]李大魁,金有豫,汤光,等译.马丁代尔药物大典[M].第35版袁北京:化学工业出版社袁2009:664-665.编辑/王海静