益母草颗粒工艺改进及质量标准提高的研究

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[摘要] 目的 制订益母草颗粒制剂工艺和质量标准，提高质量的可控性。 方法 采用沸腾制粒技术制备颗粒，TLC鉴别益母草，紫外-可见分光光度法测定含量。 结果 改进了颗粒的制剂工艺，薄层色谱法鉴别明显，盐酸水苏碱线性回归方程为：Y = 0.605 6X - 0.003 1，r = 0.999 4，线性范围为0～8.153 6 mg，样品的平均回收率为98.5%（n = 9），RSD = 1.03%，平均含量为21.5 mg/袋，含量限度为每袋中含有盐酸水苏碱不得低于18.0 mg。 结论 所建立的方法可准确地进行定性、定量检测，重复性好，可作为益母草颗粒的质量控制。

[关键词] 益母草颗粒；工艺改进；质量控制

[中图分类号] R944.27 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）02（a）-0121-03

Study on improving process and quality standard for Motherwort Granules

ZHENG Yanchun LI Jun CUI Yahui LI Junfang DONG Hairong ZHU Lei

Chengde Jingfukang Pharmaceutical Group Co. Ltd., the New Excipients of Traditional Chinese Medicine Engineering Research Center of Hebei, Hebei Province, Chengde 067000, China

[Abstract] Objective To establish preparation process and quality standard for Motherwort Granules and improve the quality control. Methods The boiling pelletization techniques was used to prepare the nanoparticles. Motherwort was identified by TLC, Motherwort Granules was determined by UV-visible spectrophotometry. Results The results showed that, it improved the preparation process of Motherwort Granules, the spot of TLC was very clear, regression equation for Stachydrine Hydrochloride was Y = 0.605 6X-0.003 1, r = 0.999 4, Stachydrine Hydrochloride detected was stable during 0-8.153 6 mg, the average recovery of sample was 98.5% (n = 9), RSD = 1.03%, average concentration of samples was 21.5 mg/bag, limit for the content of each bag contained Stachydrine Hydrochloride not less than 18.0 mg. Conclusion The method is accurate and can be used for the quality control of Motherwort Granules.

[Key words] Motherwort Granules; Process improvement; Quality control

益母草颗粒现收载于《中国药典》2010年版一部，为妇科经产之要药，主要用于经闭、痛经、产后瘀血、腹痛等妇科疾病[1]。现在市面上规格是每袋装15 g，由于服用量相对较大，辅料用量多，不利于患者的服用，颗粒干燥时间长，没有控制质量的指标性成分。为此，通过对制剂工艺进行改造，制剂规格由原来的每袋装15 g变更为每袋装5 g，每袋疗效不改变，辅料量减少了60%以上，有效地控制了成品的质量，方便了患者的使用，增强患者依从性，降低企业生产成本。

1 仪器与试药

多功能提取罐（武汉制药机械厂），DBP-3多功能制粒包衣机（重庆广厦生产），UV-2401紫外-可见分光光度仪（日本岛津公司生产），医用型超声清洗器KQ-700DE（昆山市超声仪器有限公司），盐酸水苏碱对照品（中国药品生物制品检定所，供含量测定用，批号：110702-200709），硫氰酸铬铵（上海天莲精细化工有限公司，批号：2006-08-12-520），益母草药材、糊精、蔗糖均有承德颈复康药业集团提供，水为二次蒸馏水；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 制剂工艺的研究

益母草颗粒原工艺为提取浸膏湿法挤压制粒，药物与辅料的比例相差较大，特别是干燥过程较慢，导致生产周期也较长，工艺改进后采用沸腾制粒技术制备颗粒，降低了制剂中辅料的用量，减少了颗粒干燥的时间，降低了生产的成本。

2.1.1 提取浸膏比例的选择

按照益母草提取工艺，提取浓缩后浸膏的比重为1.36～1.38，浸膏较黏稠，浓缩过程黏附在浓缩罐中的浸膏较多，损失较大，采用沸腾制粒技术，浸膏比重调整在1.15～1.30范围内，浸膏损耗少，优选后发现浸膏在1.20～1.25时，制粒效果较好。

2.1.2 药物、辅料比例的确定

根据试验设计规格，确定制剂中辅料的用量，以颗粒的制备状态、颗粒的粒度为考察点，分别设定糊精∶蔗糖比为5∶4、4∶5、3∶6三个比例进行优选，而以糊精∶糖粉比例为4∶5时制得的颗粒大小均匀，粒度好，过程控制稳定。

2.1.3 工艺对比研究

试验中将变更前后两种工艺进行对比，结果采用喷雾制粒技术，浸膏相对密度降低到1.20～1.25；药物与辅料的比例降低到1.0∶2.2；干燥温度和干燥时间最为明显，由原来的22～24 h降低到2～3 h。结果制得的颗粒硬度适中，粒度均匀，明显缩短了生产周期，降低了生产成本。

2.2 质量研究

2.2.1 薄层色谱鉴别

取本品5 g，研细，加乙醇50 mL，超声30 min，滤过，滤液蒸干，残渣加入0.1 mol/L盐酸溶液10 mL使溶解，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇5 mL使溶解，作为供试品溶液。取除去益母草，按益母草颗粒工艺制备的阴性样品，照供试品溶液的制备方法制成阴性样品溶液。另取盐酸水苏碱对照品，加乙醇制成每1 mL含2 mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2010年版一部附录ⅥB）试验，分别吸取供试品溶液、阴性样品溶液各10 μL及对照品溶液5 μL，点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-正丁醇-盐酸（3∶2∶1）为展开剂展开，取出，晾干，105℃烘干10 min，晾凉。喷以碘化铋钾-碘化钾碘（1∶1）试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。阴性样品无干扰。

2.2.2 方法学考察

2.2.2.1 线性关系考察 精密吸取盐酸水苏碱对照品溶液（1 mg/mL）4、6、8、10、12、14 mL，分别置25 mL容量瓶中，加0.1 mol/mL的盐酸溶液使成20 mL，另取盐酸溶液20 mL，置另一25 mL容量瓶中，作为空白样品溶液，采用含量测定的方法测定，以盐酸水苏碱的浓度（X）为横坐标，吸收度的差值（Y）为纵坐标，绘制标准曲线，测得盐酸水苏碱的线性回归方程：Y = 0.605 6X-0.003 1，r = 0.999 4，线性范围为0～8.153 6 mg。

2.2.2.2 精密度试验 精密称取上述对照品溶液6份，各8 mL，按照样品含量测定方法进行测定，测定的平均吸收度值为0.283 6，RSD值为0.26%（n = 6）。

2.2.2.3 稳定性试验 取同一批号的供试品溶液，分别在放置0、2、4、6、8 h后，测定其吸收度，结果样品溶液在8 h内稳定性良好，样品吸收度值的RSD值为1.34%（n = 6），

2.2.2.4 重复性试验 取益母草颗粒（批号：080508）40 g，研细，精密称取9份，分为三组，每组分别为1.6、2.0、2.4 g，按“2.2.1”项下供试品溶液的制备方法制成供试品溶液，另取对照品溶液，按上述样品测定方法分别测定盐酸水苏碱的吸收度，记录吸收度值，计算样品含量。样品平均含量为18.7 mg/袋，RSD值为1.81%（n = 9）。

2.2.2.5 加样回收率试验 取益母草颗粒（批号：080508）40 g，研细，精密称取9份，每份约1.0 g，精密加入不同量的盐酸水苏碱对照品溶液，按“2.2.1”项下供试品溶液的制备方法制成供试品溶液，按上述测定方法测定各样品的吸收度，计算回收率，盐酸水苏碱的平均回收率为98.5%（n = 9），RSD = 1.03%（n = 9）。

2.2.2.6 专属性试验 按照处方配比，除去益母草，参照“2.2.1”项下供试品溶液的制备方法制成阴性样品溶液。按上述样品测定方法进行测定，阴性样品与空白试剂的吸收度无显著性差异，说明辅料不干扰盐酸水苏碱的测定。

2.2.2.7 对照品溶液的制备 精密称取105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，用0.1 mol/L盐酸溶液溶解，制成每1 mL含盐酸水苏碱1 mg的溶液，即得。

2.2.2.8 供试品溶液的制备 取本品，研成细粉，精密称取2.0 g，置具塞锥形瓶中，精密加入乙醇50 mL，称定重量，超声处理30 min，放冷，再称定重量，用乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25 mL，置蒸发皿中，水浴蒸干，精密加入0.1 mol/L盐酸溶液10 mL，使溶解，加活性炭0.5 g，置水浴中加热半分钟，搅拌、滤过，滤液置25 mL量瓶中，用0.1 mol/L盐酸溶液分次洗涤蒸发皿及滤器，洗液并入同一量瓶中，备用。

2.2.2.9 测定方法 精密量取对照品溶液10 mL，置量瓶中，另取0.1 mol/L盐酸溶液20 mL，置25 mL量瓶中，作为空白样品溶液。在对照品溶液、0.1 mol/L盐酸空白样品溶液及上述备用供试品溶液的量瓶中，各精密加入新配制的2%硫氰酸铬铵溶液3 mL，摇匀，加0.1 mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀，置冰浴中放置1 h，过滤，取续滤液，以0.1 mol/L盐酸溶液为空白，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版一部附录ⅤA），在520 nm的波长处测定吸收度，用空白样品的吸收度分别减去对照品及供试品的吸收度，计算，即得。各批的测定结果见表1。

表1 益母草颗粒中盐酸水苏碱含量测定结果（mg/袋，n = 3）

2.2.3 质量对比研究

取同一批次的药材，分别采用以上两种方法制备不同规格的益母草颗粒各三批，两种规格的样品所含的生药量相同，辅料的用量不同。从检测的结果看，鉴别项没有明显的变化，主斑点颜色清晰；含量测定项，平均含量分别为4.14 mg/g和4.18 mg/g，RSD = 0.68%。提示沸腾制粒技术制备的颗粒不会对原规格颗粒的成分产生影响，但在一定的程度上提高了质量的可控性。

2.2.4 含量限度确定

从以上10批样品测定结果看，益母草颗粒中盐酸水苏碱的含量在16.5～28.5 mg/袋范围内不等，平均含量为21.5 mg/袋。由于不同产地、规格、批次的益母草药材差异较大[2]，导致制剂中盐酸水苏碱的含量也有较大的波动。因此，在上述测得平均值的基础上适当调整，根据生产的实际情况及检测的方法，将每袋颗粒含盐酸水苏碱确定为18.0 mg。

3 讨论

3.1 展开系统和条件的选择

对于益母草鉴别的展开系统，文献报道很多，常用的有正丁醇-盐酸-水（4.0∶1.0∶0.5）[3]、正丁醇-盐酸-乙酸乙酯（4.0∶1.5∶0.5）[3]、丙酮-无水乙醇-盐酸（10∶6∶1）[4]，乙酸乙酯-正丁醇 -盐酸（3∶2∶1）[5]等。考察了各种展开剂对盐酸水苏碱的分离情况。前两种的展开系统，展开时间长，对薄层板的选择性强，展开的重现性差，斑点分散、不稳定；丙酮-无水乙醇-盐酸（10∶6∶1）展开系统展开速度快，样品的分离效果不明显；乙酸乙酯-正丁醇-盐酸（3∶2∶1）展开系统，用时短，分离度好，因此选用其作为该项的展开系统。

3.2 显色剂的选择

选用了盐酸水苏碱常用的显色剂：稀碘化铋钾试液、碘化铋钾试液、改良碘化铋钾试液、改良碘化铋甲-1%三氯化铁无水乙醇液（5∶1）等，均不能使斑点保持圆润、稳定不褪色，而使用碘化铋钾-碘化钾碘（1∶1）进行显色，盐酸水苏碱斑点显色快，清晰，稳定。

[参考文献]

[1] 李文仕.益母草颗粒的质量控制[J].中国药师，2008，11（4）：471-472.

[2] 张清民，朱颖虹，熊艳，等.益母草不同制剂盐酸水苏碱含量的测定[J].中成药，2001，23（6）：437-438.

[3] 国家药典委员会.中国药典[S].一部.北京：中国医药科技出版社，2010：1025-1026.

[4] 张玲，时延增，于宗渊，等.双波长薄层扫描法测定益母口服液中水苏碱的含量[J].中国药科大学学报，1996，27（l）：15-16.

[5] 严优勺.益母草质量标准、提取工艺剂型的改进研究[D].广州：广州中医药大学，2005.

（收稿日期：2011-9-29 本文编辑：卫 轲）