阿尔茨海默病治疗药物研究进展
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摘要阿尔茨海默病目前缺乏有效的治疗方法，胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂可部分改善临床症状，但其它在研药物尚未显示有明显疗效。免疫治疗取得一些研究进展，但仍有待临床验证。本文概要介绍近年来阿尔茨海默病治疗药物的研究进展。
关键词阿尔茨海默病 治疗药物 胆碱酯酶抑制剂 N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂
中图分类号：R971 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)06-0264-04
The research advancement in the therapeutic drugs against Alzheimer’s disease
Huang Ying1，Zhao Chong-bo2*
（1. Department of Neurology，the 9th People’ s Hospital of Shanghai，Shanghai，200011；
2. Department of Neurology，Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040）
ABSTRACTThere is still no extremely effective treatment for Alzheimer’ s disease. Central acetylcholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonist can partially improve patient’ s symptoms. However，the other investigating drugs have not yet been identified to be effective. Some progress has been made in immunotherapy， but further clinical studies are required. This article reviews the progress in medications of Alzheimer’ s disease.
KEY WORDSAlzheimer’ s disease；acetylcholinesterase inhibitor；N-methyl-D-aspartate receptor antagonist
阿尔茨海默病（Alzheimer’ s disease, AD）是常见神经系统退行性疾病之一，发病机制尚不清楚，但被认为是由于β淀粉样多肽（β-amyloid peptide, Aβ)在脑细胞内、外沉积，经氧化应激等途径引起神经元损伤，最终导致神经细胞死亡所致。随着人口老龄化，AD已经成为我国和发达国家严重影响老年人生活质量的神经系统疾病，如何防治是目前脑科学领域研究的重点。虽然在研药物数量众多，但美国FDA迄今仅批准过5种药物治疗AD，它们分别是他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚。本文就近几年AD治疗药物的研究进展作一综述。
1胆碱酯酶抑制剂
AD患者脑内有明显的胆碱能神经元丢失，导致突触部位的乙酰胆碱（Ach）水平下降，这是造成患者记忆障碍的主要原因。因此，增加脑内Ach水平成为治疗AD的重要途径。美国FDA批准过的5种AD治疗药物中有4种均属于胆碱酯酶抑制剂，分别是他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。
他克林于1993年获美国FDA批准，用于治疗轻-中度AD。他克林具有高度脂溶性，极易通过血-脑屏障，对毒蕈碱型（M）胆碱能受体的亲和力是对烟碱型（N）受体亲和力的100倍，能促进中枢Ach释放，抑制单胺氧化酶。他克林在20世纪国内、外临床研究中被证明可改善轻-中度AD患者的症状，但由于存在严重的肝脏毒性，国内早已停用。
多奈哌齐于1996年获美国FDA批准，用于治疗轻-中度AD。多奈哌齐的作用具高度选择性，主要作用于皮质和海马区域，能减缓海马萎缩的进程，保护神经细胞。国内、外多项研究均表明多奈哌齐可改善AD症状，近期的一项随机、双盲、对照研究（RCT）还显示轻-中度AD患者服用多奈哌齐能较安慰剂或未治疗者减少病情进展程度[1]。
卡巴拉汀于2000年获美国FDA批准，用于治疗轻-中度AD。卡巴拉汀是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，能选择性增强脑皮质和海马等部位的Ach活性，改善认知功能并减慢β淀粉样前体蛋白（APP）的形成。国内王清华等[2]开展的临床研究表明，AD患者口服卡巴拉汀6～12 mg/d治疗26周后，《进展性病情恶化量表》评分有显著改善。卡巴拉汀可以改善轻-中度AD患者的症状，对晚期重度AD患者的疗效同样显著。
加兰他敏是石蒜科植物中的生物碱，从雪花莲和其它几种石蒜科植物中提取，2001年获美国FDA批准用于治疗AD。加兰他敏不但可抑制胆碱酯酶而增加Ach水平，而且还可调节脑外部烟酸受体而增加Ach的释放。多项临床研究表明，加兰他敏可改善轻-中度AD患者的症状：GAL-INT-6 研究评价了加兰他敏治疗伴有脑血管病AD患者的疗效，结果显示与安慰剂组相比，加兰他敏可明显改善患者的《ADAS-Cog/11量表》评分[3]；SERAD研究表明，加兰他敏可安全用于老年重度AD患者的治疗，使患者的认知功能得到改善，但日常生活参数改变不明显[4]。
石杉碱甲是我国科学家刘嘉森等于1986年从民间草药千层塔（蛇足石杉，Huperzia serrata）中分离得到的一种新型石松类生物碱有效单体，是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，具有促进记忆再现和增强记忆保持作用。任晓蕾等[5]对国内5项RCT研究进行的荟萃分析表明，石杉碱甲可显著提高轻-中度AD患者的《简易精神状态检查表（MMSE）》评分，显著降低《日常生活量表（ADL）》评分。
2美金刚
有兴奋作用的谷氨酸不断激活中枢神经系统中的N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体，此被认为与AD的临床表现有关。美金刚（memantine）是一个中等亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，可与NMDA受体优先结合，通过减轻神经毒性而达到保护神经元的作用，美国FDA最初批准其用于中-重度AD治疗，2005年又批准用于轻度AD治疗。数项对中-重度AD患者进行的临床试验表明，该药可在一定程度上改善患者的认知功能。由于作用机制不同，美金刚可联用胆碱酯酶抑制剂治疗中-重度AD患者。
3抗炎药物
炎性机制一直是AD发病的主要假说之一。神经病理学研究表明，与经年龄匹配的健康人群相比，AD患者脑内的急性期反应物、细胞因子和补体蛋白等物质水平明显增高。而流行病学研究则表明，长期服用非甾体抗炎药物和激素的患者发生AD的危险性下降。迄今为止，已经开展了许多非甾体抗炎药物用于AD一级和二级预防的临床试验，但结果均不乐观。
4抗氧化剂
氧化应激向来被认为在细胞损害、正常老化和神经变性疾病中扮演着重要角色。在AD发病的早期，氧化应激除会对机体造成直接损伤外，还会促进Aβ沉积与线粒体功能障碍。在抗氧化药物中，研究最多的是维生素E，但所获结果相互矛盾。Sano等[6]的研究表明，维生素E可以延缓AD患者从中度发展到重度，但不能改善患者的临床症状。数项观察性研究提示，使用大剂量维生素E可以延缓AD的发展；但另外一些研究则表明，维生素E用于轻度认知功能障碍治疗或一级预防没有明显益处。Dimebon可通过抑制线粒体渗透转移孔开放等途径减少活性氧（ROS）毒性，同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，在AD动物模型中显示有神经保护作用。一项入选183例轻-中度AD患者的Ⅱ期临床试验显示，经Dimebon治疗6个月患者的认知和行为较安慰剂对照组有显著改善[7]。不过，2010年3月，辉瑞公司已宣布Dimebon的Ⅲ期临床试验失败。
5雌激素
流行病学研究表明，雌激素有神经保护作用。17β-雌二醇水平下降不仅使老年女性AD的患病率显著高于男性，而且是进展型AD的高发人群。但妇女绝经后雌激素替代疗法（ERT）能有效改善认知功能和记忆，降低痴呆发生的危险性，减轻痴呆的程度。一项雷洛昔芬用于老年女性预防痴呆和认知障碍的研究表明，雷洛昔芬120 mg/d可减少绝经后妇女发生认知障碍的风险[8]。而另一项早期研究则表明，联用雌激素和孕激素会增加65岁以上绝经后妇女发生痴呆的风险[9]。
6银杏制剂
银杏制剂在AD防治研究中受到了一定程度的重视。DeKosky等[10]曾组织了一项大型随机、双盲、对照试验来评价银杏制剂的疗效。该研究共入选30 000例受试者，其中16%为轻度认知功能障碍（MCI）患者，分为银杏制剂治疗组和安慰剂对照组，平均随访6年。结果表明，无论是AD的发生率还是从MCI转化为AD的百分比，两组间均无明显差异。但另一项入选309例AD患者的双盲、对照研究则表明，银杏制剂可在一定程度上改善患者的量表评分[11]。
7扎利罗登（SR57746A）
扎利罗登是一种在体外有明显神经保护作用的药物，可拮抗5-HT1A受体并促进谷氨酰胺能和胆碱能递质的传递。两项历时18个月的临床试验评价了扎利罗登单药治疗和辅助治疗轻-中度AD患者的疗效，结果不尽人意，故目前已终止该药在AD患者中的进一步临床研究[12]。
8二十二碳六烯酸（DHA）
DHA是在鱼类和某些海藻中发现的一种ω-多聚不饱和脂肪酸，是神经突触膜的重要组分。动物研究表明，DHA在脑的生理机能中发挥着多方面的作用如信号转导和基因表达等，具有潜在的神经保护作用。有研究表明，AD患者的血浆DHA水平下降，而Freund-Levi等[13]使用DHA治疗轻度AD患者显示可延缓认知功能的衰退，但在中-重度患者中未能观察到明显作用。最近一项在402例AD患者中进行的Ⅲ期临床研究评估了低量摄入DHA的疗效，结果发现尽管治疗组患者的血浆和脑脊液DHA水平增高，但在轻度和中度AD患者中，治疗组和对照组的疗效均无明显差异。
9降脂药物
早期的流行病学研究提示，服用他汀类药物人群发生AD的风险较低，而体外研究也表明他汀类药物能抑制β淀粉样蛋白的形成。Sparks等[14]在一项入选67例轻-中度AD患者的单中心、双盲、随机对照研究中使用阿托伐他汀治疗，结果表明治疗组的认知功能评估优于对照组。亚组分析进一步发现，在基线时血脂水平高而认知障碍轻的AD患者获得的改善更为显著。然而，最近的一项流行病学荟萃分析未能证明他汀类药物对AD的益处。
10α分泌酶激动剂和β、γ分泌酶抑制剂
β淀粉样前体蛋白可由α分泌酶分解为可溶性的sAPP或由β分泌酶和γ分泌酶分解为APP37-42，APP42与AD病理学关系密切。从理论上说，可使用α分泌酶激动剂或β、γ分泌酶抑制剂减少Aβ的产生。不过，解整联蛋白-金属蛋白酶（ADAM）9、10和17虽可激活α分泌酶，但疗效并不理想。此外，分泌酶广泛分布在各种体细胞中，完全抑制β或γ分泌酶将导致生理功能紊乱。
11免疫治疗
特异性抗体可结合Aβ并促使其从中枢神经系统清除，理论上可通过诱导Aβ成为抗原而使自身产生抗体或直接使用特异性抗体两种方法实现，前者属于主动免疫，后者属于被动免疫。2000年Elan公司进行了AN-1792疫苗（含Aβ1-42肽段和免疫佐剂QS-21，后者是一种纯化的皂苷衍生物)的Ⅰ期临床试验，在80例受试者中没有发现明显不良反应。2001年开始进行Ⅱa期临床试验，但2002年因见有6%患者出现脑膜脑炎而中止。随后对免疫成功的AD患者随访发现脑内的老年斑明显减少，但神经心理测定未发现与对照组有显著差别。研究者认为T细胞介导的免疫反应导致了副反应的发生，从而对疫苗不断进行改良。目前有两个二代疫苗在进行II期临床试验，分别是诺华公司的CAD106（NCT00795418）和辉瑞公司的PF-04360365（NCT00945672）。
被动免疫系应用抗Aβ抗体直接注射至体内与Aβ结合、然后通过吞噬细胞加速Aβ的清除来实现。Relkin等[15]采用丙种球蛋白治疗8例AD患者，18个月后评价MMSE，结果发现其中6例患者的评分稳定或改善。为进一步明确丙种球蛋白的疗效，目前正在进行一项计划入选300例AD患者的III期临床试验。
12展望
虽然目前AD治疗仍缺乏特效药物，但近20年来的研究已使我们看到曙光，其中胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂已通过许多临床试验显示出一定疗效。相信随着对AD发病机制的不断深入了解，今后可从更多环节、更多靶点和更多途径研究相关治疗药物，从而在AD防治方面取得突破性进展。
参考文献
[1] Wilkinson D，Schindler R，Schwam E，et al. Effectiveness of donepezil in reducing clinical worsening in patients with mild-to-moderate Alzheimer’ s disease［J］．Dement Geriatr Cogn Disord，2009，28(3)：244-251.
[2] 王清华，张振馨，许贤豪，等. 卡巴拉汀治疗轻重度及不同缺血指数阿尔海默茨病的疗效比较［J］．中华神经科杂志，2003，36(1)：44-47.
[3] Erkinjuntti T，Gauthier S，Bullock R，et al. Galantamine treatment in Alzheimer’ s disease with cerebrovascular disease：Responder analyses from a randomized, controlled trial (GAL-INT-6)［J］．J Psychopharmacol，2008，22(7)：761-768.
[4] Burns A，Bernabei R，Bullock R，et al. Safety and efficacy of galantamine (Reminyl) in severe Alzheimer’ s disease (the SERAD study)：A randomised，placebo-controlled，double-blind trial［J］．Lancet Neurol，2009，8(1)：39-47.
[5] 任晓蕾，张海英，李玉珍. 石杉碱甲治疗轻、中度阿尔茨海默病有效性和安全性的Meta分析［J］．中国药房，2010，21(10)：909-912.
[6] Sano M，Ernesto C，Thomas RG，et al. A controlled trial of selegiline，alpha-tocopherol，or both as treatment for Alzheimer’ s disease. The Alzheimer’ s Disease Cooperative Study［J］．N Engl J Med，1997，336(17)：1216-1222.
[7] Doody RS，Gavrilova SI，Sano M，et al. Effect of dimebon on cognition，activities of daily living，behaviour，and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease：A randomised，double-blind，placebo-controlled study ［J］．Lancet，2008，372(9634)：207-215.
[8] Yaffe K，Krueger K，Cummings SR，et al. Effect of raloxifene on prevention of dementia and cognitive impairment in older women：The Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial［J］．Am J Psychiatry，2005，162(4)：683-690.
[9] Shumaker SA，Legault C，Rapp SR，et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: The Women’ s Health Initiative Memory Study：A randomized controlled trial［J］．J Am Med Assoc，2003，289(20)：2651-2662.
[10] DeKosky ST，Williamson JD，Fitzpatrick AL，et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia：A randomized controlled trial ［J］．J Am Med Assoc，2008，300(19)：2253-2262.
[11] Le Bars PL，Katz MM，Berman N，et al. A placebo-controlled，double-blind，randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb Study Group［J］．J Am Med Assoc，1997，278(16)：1327-1332.
[12] Douillet P，Orgogozo JM. What we have learned from the Xaliproden Sanofi-Aventis trials［J］． J Nutr Health Aging，2009，13(4)：365-366.
[13] Freund-Levi Y，Eriksdotter-Jonhagen M，Cederholm T，et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease：OmegAD study：A randomized double-blind trial［J］．Arch Neurol，2006，63(10)：1402-1408.
[14] Sparks DL，Sabbagh MN，Connor DJ，et al. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease：Preliminary results［J］．Arch Neurol，2005，62(5)：753-757.
[15] Relkin NR，Szabo P，Adamiak B，et al. 18-Month study of intravenous immunoglobulin for treatment of mild Alzheimer disease［J］．Neurobiol Aging，2009，30(11)：1728-1736.
（收稿日期：2011-01-14）