儿童特发性血小板减少性紫癜病因及治疗进展
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摘 要 小儿特发性血小板减少性紫癜（ITP）是儿童时期最常见的出血性疾病。大多数ITP患儿愈后较好而部分患儿则转为难治性ITP。该病的病因和发病机制可能与多种因素诱发机体体液免疫和细胞免疫紊乱有关。治疗方法主要有糖皮质激素、免疫抑制剂以及脾切除等。
关键词 儿童特发性血小板减少性紫癜 病因 治疗
中文分类号：R558+.2 文献标识号：C 文章编号： 1006-1533（2012）22-0038-04
特发性血小板减少性紫癜（idopathic thrombocytope-nic purpura，ITP）是儿童期最常见的出血性疾病。国内统计ITP占儿童出血性疾病的25.1%。急性ITP常见于2～6岁儿童，血小板减少通常是严重的，但出血征象却是轻微的。病程可持续几天到几个月，平均4～6周[1]。约有10.0%～30.0%发展成慢性ITP（CITP），其病程>6个月，以皮肤黏膜自发性出血、血小板减少、出血时间延长和血块收缩不良为主要临床特点[2]，现将其病因和治疗进展分述如下。
1 病因
1.1 病毒感染
目前ITP的病因尚未完全阐明，可能与机体免疫紊乱有关。现已发现十余种病毒与ITP的发病有关，其中有风疹、麻疹、水痘病毒或上呼吸道感染，另外有报道由HIV、CMB、EB病毒、流行性腮腺炎病毒、parovirus、B19等病毒感染引起 [3]。病毒导致血小板减少的机制为：①病毒改变血小板膜糖蛋白的结构，使其抗原性发生改变，形成自身抗体破坏血小板；②病毒抗体通过分子拟态（Molecular mimcry）机制与血小板表面糖蛋白发生交叉反应或激活补体系统引起血小板破坏；③病毒抗原与特异性抗体结合形成免疫复合物，沉淀到血小板巨核细胞上使其破坏增多；④病毒可直接作用于巨核细胞形成核内包涵体，使血小板生成减少[4]。另外据寿黎红等报道，活动性ITP患者外周血T细胞CD8+亚群明显增高，CD4+/CD8+比值降低，提示T淋巴细胞介导的细胞免疫参与了ITP的发病病程[5]。
1.2 疫苗接种
部分儿童免疫性血小板减少发生于疫苗接种后，多见于麻疹、水痘、流行性腮腺炎、天花病毒的减毒活疫苗接种后，一般认为疫苗的接种是免疫性血小板减少的促发因素。Neaw等报道7例接种了乙型肝炎病毒疫苗后发生血小板减少的儿童，经静注免疫球蛋白（IVIG）及激素治疗后缓解。Black等回顾性分析了麻疹—风疹—流行性腮腺炎三联减毒活疫苗（MMR）的接种与儿童ITP的关系，他们将接种疫苗6周内的儿童作为研究组，未接种疫苗及接种疫苗后超过26周的儿童作为对照组，发现接种MMR疫苗6周内的儿童发生ITP的危险性高于对照组，但MMR的接种导致血小板减少的发生率很低，仅有1/25 000[3]。
1.3 药物相关
对于发病前有服药史的血小板减少患儿，应考虑到药物性血小板减少的可能性。常见的可引起免疫性血小板减少的药物，如解热镇痛药（阿司匹林、水杨酸钠等）、奎宁、苯巴比妥、苯妥英钠以及抗生素（头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、红霉素）等。药物诱发的血小板减少不论病因是否确定，均应立即停用一切药物，即使有些药物引起血小板减少的可能性很小[3]。
1.4 幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， 简称Hp）是寄生于人类胃内的革兰氏阴性杆菌。Hp感染不能直接导致ITP发病，其诱导的免疫反应可能是ITP发病的真正原因。某些Hp细菌株表达Lews（Le）抗原，而Le抗原则结合在血小板表面诱导抗Le抗体产生，导致血小板破坏，特定基因型Hp，尤其是表达细胞毒素的相关蛋白（CagA）的Hp菌株感染，能够形成长期的免疫刺激。通过CagA与血小板表面抗原的相似性诱发免疫交叉反应的途径诱导机体发生免疫紊乱，产生血小板相关抗体（PAIg），从而导致血小板生存期缩短。另外糖皮质激素治疗及Hp根除治疗有助于血小板的恢复，这些对ITP有肯定的疗效，提示本病的发病与免疫因素密切相关[6]。Estrada—Gomez等的[7]研究表明，Hp在慢性ITP（CITP）患者与正常人群之间的感染率没有显著性差异，指出ITP与Hp的感染没有明显相关性。Michel等[8]也认为Hp在ITP的作用不肯定。因此，Hp与ITP发病的相关性仍存在争论。
1.5 脾在发病中的作用
血小板相关抗体主要产生于脾脏，其他淋巴组织和骨髓也可能是产生血小板相关抗体的重要场所。目前认为ITP血小板破坏的主要器官是脾脏、肝脏和骨髓，其中脾脏最为重要。正常脾脏含有大量的巨噬细胞，阻留了人体1/3以上的血小板。ITP患者脾脏中IgG的含量是正常对照组的5～35倍，抗血小板抗体与相关抗原结合后被脾脏巨噬细胞吞噬和破坏增加。大多数ITP患者进行脾切除后，血小板计数立即升高也说明了脾脏在ITP的发病机制中起着重要作用。而有些患者脾切除后仍复发，血小板相关抗体明显增高，此可能与淋巴组织和骨髓仍能产生抗血小板抗体，并成为血小板的主要破坏场所有关[9-11]。
2 治疗
2.1 急性期
2.1.1 治疗方法
①急性期出血较重或血小板过低时应卧床休息、减少活动、避免外伤、注意控制感染、局部止血等处理。②避免应用阿司匹林、潘生丁等具有抑制血小板功能的药物[3]。
2.1.2 肾上腺皮质激素的应用
肾上腺皮质激素可以减少血小板的破坏和降低毛细血管通透性。主要应用于两方面：①对于皮肤出血点不多，出血不是很明显，血小板
2.1.3 丙种球蛋白的注射
大剂量静注丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin IVIG）可以通过封闭受体避免血小板被吞噬细胞破坏，并可抑制免疫反应，使血小板抗体减少，剂量为每次1 gm/kg，每天1次，用1～2天，95.0%的患者注射后有效，1天内血小板数可回升，维持数天至数周，副作用少见，偶有头痛、呕吐等无菌性脑膜炎[11]。
2.1.4 血小板输注
血小板输注并不能提高血小板的计数，因输注的血小板同自身血小板一样被迅速破坏，应尽量避免。然而，如患者有严重出血，输注血小板即使不能提高血小板计数，对患者也是有利的。在应用IVIG和静注糖皮质激素后输注血小板是有裨益的[1]。
2.2 慢性期
2.2.1 IVIG
IVIG减少单核—巨噬细胞对血小板的吞噬，网状内皮系统的巨噬细胞通过Fcr受体（FcrR）吞噬致敏血小板。阻断活化型FcrR或上调抑制型FcrR均可有效减少血小板的破坏，用量同急性期[12]。
2.2.2 抗Rh-D抗体
抗Rh—D免疫球蛋白可封闭网状内皮细胞的Fc受体，从而干扰血小板的破坏，起效较IVIG治疗稍慢，但持续时间长，适用于Rh-D（+）的难治病例，对多数患者有效。因CITP患儿有部分可自行缓解，在起病1年内使用Rh-D免疫球蛋白有可能避免脾切除。副反应包括一过性的发热、头疼以及轻度溶血和combs反应阳性[11]。
2.2.3 免疫抑制剂的应用
激素治疗无效者或脾切除后又复发者可使用：①长春新碱1.5～2 mg/m2（最大剂量不超过2 mg/次）进行静脉注射，每周1次，连用4～6周为1个疗程。②环磷酰胺2 mg/（kg·d）口服或300～600 mg/m2静脉注射，每周1次，多在2～6周即有效，如8周无效可停药，有效者可继用4～6周。③硫唑嘌呤2～2.5 mg/（kg·d），一般1个月后方可显效[1]。我国学者观察30例难治性ITP后认为，硫唑嘌呤有效率为80.0%[14]。
2.2.4 D20单克隆抗体（Yituximab，美罗华）
本品可清除B淋巴细胞以减少血小板抗体产生，可用于难治性ITP，约一半人有效，用量为375 mg/m2。每周1次共使用4次[11]。近年来不断有研究者尝试使用小剂量美罗华治疗CITP，并取得成功。意大利Zaja等的研究具有代表性，以小剂量（100 mg，每周1次，连续4周）治疗28例成人ITP，总有效率（血小板>50×109/L）和临床缓解率（血小板>100×109/L）分别为75.0%和43.0%，中位起效时间和中位临床缓解的时间分别为31 d和44 d，提示小剂量美罗华治疗CITP具有与标准剂量治疗相似的疗效[15]。
2.2.5 环孢素
一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂，通过与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制辅T细胞活化及对白细胞介素的反应性，主要用于预防移植术后的移植物抗宿主反应或治疗多种自身免疫病。用法为5～6 mg/（kg·d），一般与糖皮质激素合用，如用2周无效可增加剂量至10 mg/（kg·d），如使用4周仍无效，则停药，如治疗有效时，环孢素也逐渐减量，全疗程要3～6个月[16]。
2.2.6 促进巨核细胞增殖及发育成熟
血小板生成刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，剂量300 u/（kg·d），连用14 d。此药对白细胞和红细胞无明显作用，对难治性ITP的疗效尚有待研究[17]。
2.2.7 细胞保护剂
氨磷汀为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。目前用于治疗难治性ITP，用量为200～300 mg/m2，连续5 d为1个周期，每2个周期之间停药2 d，连续4周期为1个疗程。范辉等对17例ITP患者进行治疗，有效率为100.0%，有关不良反应为低血压、恶心、呕吐、嗜睡和打喷嚏[18]。
2.2.8 联合免疫抑制剂
联合免疫抑制剂治疗见效快，可克服单一用药剂量过大易出现严重不良反应的问题。有学者用硫唑嘌呤+泼尼松+左旋咪唑（IPL方案）联合治疗16例难治性ITP患儿，结果显示IPL方案治疗总有效率为100.0%，其中显效率为68.7%，仅3例复发。因此IPL方案是治疗小儿难治性ITP的有效方法之一[19]。
2.2.9 抗幽门螺杆菌治疗
Neefjes等[20]前瞻性观察了47例儿童CITP患者，其中3例确诊为幽门螺杆菌感染，经抗幽门螺杆菌治疗3个月后，2例部分缓解，1例完全缓解。李慧等[21]报道对HP-cagA蛋白抗体阳性的CITP，采用糖皮质激素联合根除HP治疗，其有效率为76.9%；而对照组单用糖皮质激素治疗，有效率为30.8%。Ferrara等[22]报道了31例儿童CITP，其中4例幽门螺杆菌感染，抗幽门螺杆菌治疗对CITP均无帮助，提示治疗无效。因此对CITP患儿是否进行抗幽门螺杆菌治疗，尚无统一意见。
2.2.10 脾切除
脾切除指征 ①经以上正规治疗，仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者。②病程>1年，年龄>5岁，且有反复严重出血，药物治疗无效或依赖大剂量皮质激素维持，骨髓巨核细胞增多者。③病程>8年，血小板持续10岁，药物治疗无效。国外有学者对33例脾切除的难治性ITP患儿分析结果显示85.0%的患儿血小板完全或部分有效，而15.0%的患儿无效。另外有3.0%的患儿得了严重败血症，虽然如此，脾切除术仍可作为CITP患者的最后治疗方案[23]。
3 预后
急性ITP患者大都预后良好，尤其是儿童ITP，而CITP治疗较为困难。国内有学者认为骨髓巨核细胞数与ITP预后密切相关，其可以作为早期判断小儿ITP预后的有效指标。乔丽泮等的[24]研究表明，治疗前骨髓巨核细胞数增高者，提示急性ITP患儿发生CITP的危险性高，预后不良。任殿钦等的[9]研究结果显示初诊时巨核细胞数越多，急性ITP患儿预后越好。黄晓红[23]的研究表明ITP患儿对IVIA治疗反应差是预后不良的主要指标。与预后有关的因素可能包括年龄、性别、发病年龄、骨髓巨核细胞数、治疗方案、病程、治疗血小板止升或恢复时间。
4 结语
ITP的病因和发病机制仍不是很明确。对于急性ITP患儿，应早发现、早治疗，防止其转化为难治性ITP。而对难治性ITP，目前虽可采用抗Rh-D抗体、免疫抑制剂（硫唑嘌呤）、D20单克隆抗体以及氨磷汀（细胞保护剂）等治疗方案，但仍无特效的治疗方法。总体治疗应个体化，应根据血小板计数和出血情况选择而定。
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（收稿日期：2012-08-16）