两种药物联用对小儿病毒性脑炎患儿IL-1、TNF-α的作用机制研究

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[摘要] 目的 探讨更昔洛韦与病毒唑联合纳洛酮治疗小儿病毒性脑炎的临床疗效，为病毒性脑炎的治疗提供指导。方法 将90例诊断为小儿病毒性脑炎患儿按随机数字表分为A组45例（纳洛酮+更昔洛韦）和B组45例（纳洛酮+病毒唑），A组给予纳络酮（0.01~0.03）mg/（kg・次），每隔8 h静脉注射1次，更昔洛韦（5～10）mg/（kg・d），bid，静脉滴注；B组给予纳络酮（0.01～0.03）mg/（kg・次），每隔8 h静脉注射1次，病毒唑10mg/（kg・d），bid，静脉滴注，两组疗程均为7 d，疗程结束后，比较两组临床疗效、症状、体征恢复时间，预后情况，利用SPSS16.0进行统计学分析。 结果 A组的总有效率为94.29%，B组的总有效率为77.14%，A组的总有效率显著高于B组，差异具有统计学意义，P < 0.05；A组的头痛、惊厥、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征改善时间及脑脊液复常时间等均较B组所用时间短，两组间差异有统计学意义，P < 0.01。 结论 更昔洛韦联合纳洛酮治疗小儿病毒性脑炎临床疗效确切，有效清除病毒，降低炎性细胞因子，尤其下降il-1水平，保护神经元细胞，改善脑部神经功能，快速改善神经毒性作用导致的症状与体征，患儿预后更好，无严重不良反应，值得临床推广使用。

[关键词] 儿童；病毒性脑炎；纳洛酮；阿昔洛韦；病毒唑

[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）04-0062-02

The observation of effect on children with viral encephalitis by different antiviral drugs combined naloxone

YUE You

Ninghai County MCH Pediatric，Zhejiang Province，Ninghai 315600, China

[Abstract] Objective To investigate the effect on children with viral encephalitis by different antiviral drugs combined naloxone， to provide guidance of the treatment of viral encephalitis. Methods All of 90 patients with viral encephalitis were randomly divided into A group of 45 patients（naloxone + ganciclovir）and group B 45 patients（naloxone + ribavirin），A group were given naloxone (0.01-0.03)mg/（kg・times），once intravenous injection every 8 h，ganciclovir (5-10)mg/（kg・d），bid，intravenous infusion.B group were given naloxone (0.01-0.03)mg /（kg・times），once intravenous injection every 8 h，ribavirin 10mg/（kg・d），bid， intravenous infusion，were treated for 7 d，the clinical symptoms，signs of recovery time，the prognosis were compared. Results The total effective rate of A group was 94.29%，B group was 77.14%，A group of the total effective rate was significantly higher than group B，the difference was statistically significant，P < 0.05.The headache，seizures，convulsions， disturbance of consciousness，meningeal irritation and cerebrospinal fluid to improve recovery time of A group were shorter than B group，differences between the two groups was statistically significant，P < 0.01. Conclusion The treatment combined ganciclovir with naloxone have exact effect in the treatment of children with viral encephalitis， effectively remove the virus and reduce the inflammatory cytokines and protect nerve cells and improve brain nerve function，leading to rapid improvement of neurological symptoms and toxic effects signs，and better prognosis in children，no serious adverse events，worthy of clinical use.

[Key words] Children；Viral encephalitis；Naloxone；Acyclovir； Ribavirin

小儿病毒性脑炎是临床的多发病，具有一定的临床特点，抽搐、恶心呕吐、精神行为异常是最常见的3个症状，发热、肌张力增高、巴宾斯基征是最常见的体征，实验室和辅助检查异常频率较高的是脑电图、CT、磁共振成像，多数患儿凭借临床症状、体征、脑电图检查可作出正确诊断。早期及有效的综合治疗可降低小儿病毒性脑炎的病死率，减少后遗症发生[1]。纳洛酮是一种阿片受体拮抗剂，能竞争拮抗应激状态下大量阿片肽（内啡肽、强啡肽、脑啡肽）产生的病理生理效应，如抑制呼吸、支气管痉挛、血压下降、心脑缺氧缺血等，已广泛用于治疗病毒性脑炎[2]。本文比较了不同抗病毒药物联合纳洛酮治疗小儿病毒性脑炎的临床效果，结果表明更昔洛韦联合纳洛酮具有良好临床效果，可作为今后临床小儿病毒性脑炎治疗的参考方案，现报道如下。

1 对象与方法

1．1对象

本组观察的70例患儿为本院2008年1月～2011年5月儿科住院收治的病毒性脑炎患儿，经诊断均符合《诸福棠实用儿科学》第6版关于小儿脑炎的诊断标准[3]，将患儿按随机数字表分为A组45例（纳洛酮+更昔洛韦）和B组45例（纳洛酮+病毒唑）。A组男25例，女20例，年龄（59.96±31.78）个月，平均病程（2.1±0.7） d。B组男22例，女23例，年龄（60.15±30.39）个月，平均病程（2.4±0.5） d。两组患儿的年龄、性别、病程、病情差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法

两组均给予吸氧、止痉、降颅压、退热、保持呼吸道通畅、监护、维持水电解质平衡、控制感染等综合治疗，A组给予纳络酮（盐酸纳洛酮注射液 河北奥星集团药业有限公司， 1 mL：1 mg 600 支，国药准字H20065376）0.01～0.03 mg/（kg・次），每隔8 h静脉注射1次，采用10%葡萄糖10 mL稀释，更昔洛韦（5～10）mg/（kg・d），bid，静脉滴注；B组给予纳络酮使用同A组，病毒唑10mg/（kg・d），bid，静脉滴注，两组疗程均为7 d。

1.3 疗效标准[4]与观察指标

①显效：治疗3 日内发热、抽搐、呕吐、意识障碍等临床症状、体征消失；②有效：治疗4～7 日发热、呕吐、头痛、抽搐、意识障碍等临床症状、体征消失;③无效：治疗7日后发热、呕吐、抽搐、意识障碍等临床症状、体征仍未消除；治疗前后，所有患儿均空腹抽取5 mL静脉血，用ELISA法检测血清tnf-α、IL-1水平，操作按说明书进行。

1.4随访

门诊随访或电话随访，随诊期6个月。

1.5统计学方法

采用SPSS16.0软件进行统计学分析，计量资料经正态检验，符合正态分布，用均数±标准差表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

A组的总有效率为94.29%，B组的总有效率为77.14%，A组的总有效率显著高于B组，差异有统计学意义，χ2=9.214，P < 0.05，见表1。

2.2 两组症状、体征恢复时间

A组的头痛、惊厥、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征改善时间及脑脊液复常时间等均较B组所用时间短，两组间差异有统计学意义，P < 0.01。见表2。

2.3 两组患者后遗症比较

A组35例患儿随访6个月有2例出现后遗症，发生率5.71%。B组有9例出现不同程度的后遗症，发生率25.71%。B组患者后遗症发生率高于A组，差异有统计学意义，χ2=20.452，P < 0.05。见表3。

2.4 两组血清学指标比较

由表4可知，两组治疗后血清中的IL-1、TNF-α均较治疗前明显下降，差异具有高度统计学意义，P < 0.01， 两组均较好控制神经系统炎症已发生；但治疗后，观察组IL-1显著小于对照组，差异具有高度统计学意义，P < 0.01，而TNF-α差异无统计学意义，P > 0.05。

3讨论

病毒性脑炎是指多由病毒感染导致的脑实质的炎症，发病机制各不相同。病毒性脑炎（VE）的炎症反应、血脑屏障破坏和脑组织损伤的病理生理过程与机体内的高水平的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、脑脊液中血管内皮细胞生长因子（VEGF）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子相关。这些因子可导致感染、凝血、发热、休克、恶病质等多种病理生理的出现，VE会引起体内钙、镁的紊乱，细胞内外钙、镁离子平衡的失调，从而导致脑细胞功能的紊乱，导致神经细胞损伤[5]。

纳洛酮是一种阿片受体拮抗剂，能竞争性地与阿片受体结合，从而能改善脑部神经功能障碍，兴奋中枢神经，兴奋呼吸，稳定溶酶体膜，恢复Na＋-K＋-ATP酶的功能，使心搏出量增加，升高血压，冠脉及脑、肾血流灌注改善，有效维持心、脑、肾等脏器功能。纳洛酮可改善人胚胎大脑神经元缺氧导致神经细胞损伤的程度，与其可调节神经元细胞内干细胞因子（SCF）/神经元细胞内干细胞因子受体c-kit mRNA的表达有关[6]，降低TNF-α的含量[7]，可以减少缺氧神经元的谷氨酸释放，减轻兴奋性神经毒性[8]。

更昔洛韦是新型广谱抗DNA病毒药，进入体内后，在细胞激酶作用下转变为三磷酸酯，从而竞争性抑制GTP与病毒DNA结合，抑制DNA合成。更昔洛韦分子量小，容易透过血脑屏障，更昔洛韦治疗病毒性脑炎可通过降低血清一氧化氮、白细胞介素-1β水平， 减轻神经细胞的炎症反应及细胞因子引起的神经毒性作用达到对神经细胞的保护作用[9]。

本文研究发现，更昔洛韦联合纳洛酮治疗小儿病毒性脑炎临床疗效确切，有效清除病毒，降低炎性细胞因子，保护神经元细胞，改善脑部神经功能，快速改善神经毒性作用导致的症状与体征，患儿预后更好，没有明显的不良反应，因此值得临床推广使用[10-11]。

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[9] 张瑞云，于静，樊丽萍，等. 更昔洛韦治疗单纯疱疹病毒Ⅰ型脑炎小鼠血清一氧化氮、白细胞介素-1β的变化及病理学观察[J]. 牡丹江医学院学报，2010，31（6）：10-13.

[10] 刘云，秦秀燕，孙俊启，等. 脑脊液中MMP-9、VCAM-1检测在病毒性脑炎的价值[J]. 中国神经精神疾病杂志，2010，8（36）：490-491.

[11] 刘晴肖，黄志军. 神经节苷脂联合更昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎[J]. 中国当代医药，2011，18（23）：75-76.

（收稿日期：2011-10-24)