酒精致酒精性肝病的发病机制研究进展

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作者单位：110032 中国医科大学

通讯作者：秦沐婷

【摘要】 乙醇的直接或间接毒性被认为参与肝实质细胞的损伤及ALD的形成。但酒精性肝损伤的发病机制仍有多重假说。乙醇及其在人体内的代谢产物乙醛可诱发肝细胞凋亡。目前的研究多集中于氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤、金属离子代谢紊乱以及免疫学机制等方面。本文系统性回顾近年来国内外对ALD的发病机制方面所做的研究。

【关键词】 酒精性肝病； 发病机制

酒精性肝病（alcholic liver disease, ALD）包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，四种形式可单独或混合存在。ALD在西方国家是肝硬化的主要病因。美国每年约15 000～20 000人死于ALD，其中酒精性肝硬化5年生存率为23%～50%，为美国慢性肝病最常见死因。随我国酒耗量连年递增，临床所见ALD也有逐渐增加的趋势。流行病学研究调查发现，2000～2004年ALD患者占同期肝病比例构成比逐年上升，分别为2.4%、2.7%、3.4%、4.3%。其中酒精性脂肪肝比例为22.6%，酒精性肝炎28.8%，酒精性肝硬化37.4%［1］。因此，对酒精性肝病病因研究对ALD的预防及指导治疗有重要意义。

1 CYP2E1的作用

细胞色素P450（CYP）为肝脏代谢主要酶系统。其中CYP2E1与乙醇代谢关系最为密切。乙醇会诱导CYP2E1的转录水平和表达水平增加，尤以中央静脉周围分布的CYP2E1为主。CYP2E1具有强氧化酶活性，导致氧自由基生成增多，产生细胞毒性，引起肝细胞凋亡。刘颖等［2］,采用实时聚合酶链式反应检测CYP2E1在ALD患者mRNA中的表达,发现ALD患者CYP2E1 mRNA水平（10.21%）明显高出同期健康人群对照组（2.05%）（P

2 线粒体功能障碍

已证实线粒体内ROS水平上升与酒精代谢密切相关。NO会介导呼吸抑制，与细胞色素C氧化酶结合阻止其与O2的结合，进入线粒体与活性氧自由基反应生成ONOO-，参与线粒体蛋白质翻译后修饰。而高乙醇消耗的动物干细胞模型对NO介导的呼吸抑制表现出高敏感性［3,4］。有研究发现，长期使用乙醇会导致线粒体蛋白组发生变化。李勇等［5］探讨宫内乙醇暴露对胎鼠大脑线粒体蛋白组的影响发现,呼吸酶复合物亚单位、ATP合成酶亚单位、线粒体伴娘蛋白均有表达改变。

3 氧化应激，脂质过氧化与“二次打击学说”

3.1 氧化应激与脂质过氧化 氧化应激是在机体产生过多活性氧自由基或抗氧化能力弱等情况下，氧化物与抗氧化物动态平衡失调产生的病理状态。在对ALD患者机体氧化应激和抗氧化状态的研究中发现，ALD病程进展过程中，氧化应激的同时伴随着机体抗氧化物（血清丙二醛，维生素C,维生素K）逐渐减少［6］。而脂类氧化反应被认为是造成肝脏脂类堆积的关键机制之一。线粒体脂质过氧化通过加速ApoB 100的降解减少机体脂蛋白分泌，高尔基体内脂蛋白糖基化，两种机制共同导致肝脏大泡性脂肪变性［7］。

3.2 “二次打击”学说 近年来,不断有学者提出以氧化应激和脂质过氧化为中心的“two hits”学说。即初次打击（first hit）诱发脂肪肝。酒精、糖尿病、药物等通过氧化应激使ROS增加，引起氧化对线粒体的打击。再次打击（second hit）导致脂肪肝炎症、坏死、纤维化。脂质过氧化和一些其他附加因素，如LPS，合并原先存在的氧化应激反应，对肝脏进行第二次打击。但需要说明的是，脂肪肝形成后，须经第二次打击才会促进病情进展。

4 微量元素的含量变化

铁过载会改变溶酶体膜性状引起脂质过氧化；锌是构成SOD活性中心成分之一；铜是多种酶的辅助因子，可催化ROS形成和膜脂质过氧化反应［8］。白耀光等［9］探讨ALD患者血清和尿液中铜，铁，锌的浓度水平,结果显示，酒精性肝病患者血清Zn（F266.072,P0.000）、Cu（F223.493,P0.000）和Fe（F188.580,P0.000）与健康对照（HC）均有明显差异。

5 免疫学机制

有假说认为乙醇会激发人体自体免疫应答，推动ALD加速进展［10］。初期的先天免疫系统启动了肝内的免疫应答，随后继发免疫系统进一步加重肝脏的免疫损伤。其中先天免疫的酒精性肝损伤以内毒素激发为主。乙醇促进内毒素从肠腔向门脉系统转移，激活肝脏非实质细胞，导致炎性细胞和炎性因子向肝脏聚集［11,12］。获得性免疫系统加速肝脏损伤，初期为T细胞的细胞毒反应，ALD 病理检查可见大量CD4+、CD8+细胞聚集。酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者Th 17细胞水平也明显增加［13］。

6 肝炎病毒

肝炎病毒与脂肪肝的关系尚存在争议。HBV、HCV等嗜肝病毒感染导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以丙型肝炎引起的肝脂肪变最为常见和明显。赵卫东等［14］通过对HBV转基因小鼠进行酒精干预，发现酒精组HBV 转基因小鼠较酒精组普通小鼠肝细胞脂肪变性的程度明显加重。但张忠东等［15］分析HBV合并酒精性脂肪肝肝脂肪变性程度、BMI指数等,未发现肝脂肪变性与肝炎病毒相关证据。

7 遗传因素

ALD是多基因遗传病,CYP2E1，ADH,ALDH等代谢相关分子均具有遗传多形性。高活性CYP2E1或低活性ALDH存在时,可增加乙醛的产生率。

8 展望

ALD是多重因素和基因调控作用的结果，涉及到复杂的代谢机制。由于纳米技术的进步，对ALD的研究也进入分子水平，有关肝细胞凋亡，肝组织纤维化的机制得到进一步揭示。同时也为ALD引起的肝损伤防治层面上提供新的思路。

参 考 文 献

［1］ 全国酒精性肝病调查协作组.全国酒精性肝病的多中心调查分析.中华消化杂志,2007,27（04）:231-234.

［2］ 刘颖,孟祥伟.细胞色素P450IIE1mRNA表达水平在酒精性肝病发病机制中的作用研究.亚太传统医药,2009,5（12）:3-5.

［3］ Deng XS, Deitrich RA. Ethanol metabolism and effects: nitric oxide and its interaction. Curr Clin Oharmacol,2007，2:145-153.

［4］ Albano E. Oxidative mechanisms in the pathogenesis of alcoholic liver disease.Mol Aspects Med,2008，29:9-16.

［5］ 李勇,许雅君,张国庆.宫内乙醇暴露对胎鼠大脑线粒体蛋白质组的影响.毒理学杂志,2005,19（3）：24.

［6］ Masalkar PD, Abbhang SA. Oxidative stress and antioxidant status in patients with alcoholic liver disease.Chin Chim Acta,2005,355（2）:61-65.

［7］ Albano E, Alcohol. oxidative stress and free radical damage. Proc Nutr Soc,2006,65:278-290.

［8］ Poli G.Pathogenesis of liver fibrosis：role of oxidative stress.Mol Aspects Med，2000，21（3）：49-98.

［9］ 白耀光.酒精性肝病患者血清和尿液铜锌和铁浓度的变化.微量元素与健康研究,2008,25（2）：20.

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［12］ Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med, 2000,343（20）:1467-1476.

［13］ Lemmer A，Moreno C,Gustol T, et al. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease.Hepatology, 2009,49（2）:646-657.

［14］ 赵卫东.酒精对HBV复制和基因表达的作用及HBV对酒精性肝病易感性影响的研究.山东大学硕士毕业论文，2004.

［15］ 张忠东,刘惠敏.脂肪肝与慢性乙型肝炎关系临床分析.中国医刊,2009,44（02）:41-42.

（收稿日期：2011-03-09）